血管性癡呆大鼠NMDA受體與學習記憶的研究

(菏澤醫學?？茖W校，山東菏澤274000)

血管性癡呆大鼠NMDA受體與學習記憶的研究

陳文

(菏澤醫學專科學校，山東菏澤274000)

學習記憶；NMDA；受體

N-甲基天疼氨酸（NMDA）受體是中樞神經系統中一類重要的興奮性氨基酸受體，具有配體、電壓雙重門控特性，并對Ca2+有高通透性，但靜息狀態下Mg2+結合在通道內，阻止Ca2+內流[1]。其至少存在7個亞單位，即NR1亞單位、4種NR2亞單位(分為NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)以及兩種NR3亞單位(NR3A和NR3B)。NR1為功能性亞基，是組成NMDA受體通道的必需配件；NR2是修飾蛋白，與NR1構成異寡聚體，形成有高度功能活性的NMDA受體通道；NR3主要發揮抑制作用。由不同亞單位組成的受體往往表現出不同的生理學和藥理學特性，從而參與機體各種狀態下的病理生理過程。NMDA受體廣泛分布于哺乳動物的大腦皮層到脊髓等中樞部位，尤以在與學習記憶有關的大腦皮層和海馬結構等的密度最高，奠定了NMDA受體參與學習記憶的物質基礎。

學習和記憶的神經生物學基礎是突觸可塑性[2]，作為學習記憶細胞突觸模式的LTP成為衡量突觸可塑性的客觀標準。LTP的形成和維持需要NMDA受體的參與[3]。NMDA受體通道是LTP和學習記憶形成和發展的關鍵物質，受體通道的開放就是學習、記憶就是使這種通道的開放得以保持。因此，NMDA受體不僅調節神經系統的發育，而且在神經回路形成過程中也起到十分重要的作用，發揮生理狀態下參與學習記憶的功能[4]。

1 腦缺血后NMDA受體改變與學習記憶功能

NMDA受體生理學功能的正常發揮，有賴于各個亞單位的合理構成。近年來已有不少研究發現，腦缺血缺氧能影響NMDA受體的數量及功能，進而影響學習記憶的功能。海馬在缺血再灌早期NR2A小幅下降，而NR2B在再灌2 h增高并持續到24 h后急劇下降；在CA3區及DG再灌6～48 h，NR2B表達增高，再灌72 h恢復到對照組水平[5]。血管性癡呆(VD)大鼠模型術后30 d模型組平均逃避潛伏期延長，平臺所在象限停留時間縮短，海馬結構NR2BmRNA表達減少[6]。還有研究發現，VD大鼠的學習記憶能力下降，同時測得NR2B的表達呈先升后降改變，缺血2周時表達最多，缺血16周時表達最少[7]。老齡大鼠慢性腦缺血模型，術后3個月海馬結構內CA1、CA3區及DG內NR2B的表達明顯減少[8]，提示學習記憶能力下降可能與NR2B減少致神經傳遞功能障礙有關。研究發現對擬血管性癡呆大鼠（雙側頸總動脈永久性結扎模型）學習記憶的影響，人參皂苷Rg2可劑量依賴性地增加大鼠自發性活動，顯著改善大鼠學習記憶障礙，與其有效調節腦內谷氨酸受體亞基基因的表達，恢復失衡的谷氨酸能系統有關[9]。電針VD大鼠可提高海馬神經突觸密度，增加海馬神經突觸的谷氨酸、NMDA受體表達的數量，從而促進促進海馬LTP，改善VD大鼠學習記憶能力。

因此，目前認為在缺血缺氧等病理狀態下學習記憶的改變與NMDA受體各亞基的變化有一定的關系。NMDA受體在腦缺血的急性期表達增高，介導興奮毒性，其過度活化可能是導致腦缺血后學習和記憶障礙的一個重要因素；而在缺血后期，NMDA受體表達減低與學習記憶損害相一致，可能參與了學習記憶障礙的分子生物學機制。

2 衰老及其它病理狀態下NMDAR改變與學習記憶功能

由于NMDA受體與學習記憶密切相關，在許多以學習記憶能力減退為主要特征的疾病中也發現了NMDA受體的不同改變。宮內低水平鉛暴露大鼠，成年后海馬齒狀回LTP的幅度顯著降低，CA1、DG區NR2AmRNA表達明顯降低[10]。通過建立仔鼠低水平鉛暴露模型研究發現，慢性鉛暴露可致仔鼠空間學習記憶能力下降，海馬NR2A蛋白表達水平下降(2～4W)[11]。提示鉛通過影響NMDA受體參與學習記憶障礙的分子機制。AD模型大鼠術后2周，水迷宮潛伏期顯著延長，LTP誘導障礙，NMDA受體mRNA表達顯著降低[12]，提示NMDA受體參與AD學習記憶障礙和癡呆形成。近年來還發現，NMDA受體在痛覺的中樞敏化和疼痛持續中起重要作用，NMDA受體功能的增強還成為運動易化學習記憶功能的必要步驟。硫化氫可減少嗎啡依賴大鼠NMDA受體NR1亞基蛋白表達，改善嗎啡依賴大鼠空間學習記憶能力[13]。H2S的調節作用可能是通過易化海馬CA1區海馬長時程記憶增強(LTP)來調節NMDA受體表達，從而增強NMDA受體介導的神經反應，選擇性地增強NMDA受體的功能。電磁脈沖照射后，機體可能通過某種途徑激活了NMDA-R1mRNA的轉錄和翻譯,合成新的受體分子以適應學習記憶功能的需要[14]。所以說，NMDA受體在衰老及其他病理狀態下，也不同程度上參與了學習記憶變化。

總之，NMDA受體是由多種亞單位組成的受體復合物，參與機體的各種正常生理過程如突觸可塑性的形成及參與學習記憶的過程；在腦損傷、神經退行性疾病等病理情況下各亞單位隨之發生不同的變化，參與學習記憶障礙的病理損害過程。

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R588;R749.1

A

1008-4118（2014）02-0076-02

2014-03-25

10.3969/j.issn.1008-4118.2014.02.31