孕酮神經保護作用研究進展

雷賢明綜述，曹云濤審校

(遵義醫學院附屬醫院新生兒科，貴州遵義 563003)

孕酮神經保護作用研究進展

雷賢明綜述，曹云濤審校

(遵義醫學院附屬醫院新生兒科，貴州遵義 563003)

孕酮作為與受損神經修復有關的神經保護作用越來越受到重視。最近研究表明，孕酮可通過減輕腦損傷后腦水腫、減輕脂質過氧化反應和減輕炎癥反應以及抗自由基產生、穩定細胞膜、保護血腦屏障、調節一氧化氮生成、抗神經興奮毒性等發揮神經營養及保護作用。

神經保護劑；孕酮；腦損傷

近年來研究顯示，孕酮及其還原產物在多種動物及人體的垂體中均能合成[1]。在模型動物中注射孕酮發現，孕酮可阻止海馬神經元數量減少，大腦的認知和運動能力得到提高。孕酮能減輕腦水腫、減輕缺氧缺血性腦損傷等促進神經功能的恢復以及減少腦損傷后炎癥反應、減少神經元死亡、抑制凋亡[2]等方面發揮重要作用，能營養和保護神經細胞作用，促進神經細胞功能恢復，是一種有潛在研究價值的神經營養藥。現就孕酮對神經系統的保護作用和可能的作用機制進行綜述。

1 孕酮的結構及生理功能

1.1 孕酮結構及受體分布孕酮是一種含有21碳原子的神經活性甾體，亦是一種內分泌激素，在生殖系統中由卵巢顆粒細胞和胎盤分泌；其受體分布于子宮內膜上皮細胞、基質細胞和肌層平滑肌細胞的細胞核內[3]。在神經系統的合成部位是星型膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞，其受體廣泛分布于大腦海馬、大腦皮質、小腦、下丘腦、嗅球、紋狀體等部位[4]。

1.2 孕酮主要生理功能主要是維持妊娠，抑制子宮收縮；與雌激素作用下，促進乳腺的發育，為產乳作準備；大劑量時通過下丘腦的負反饋調節，抑制垂體促性腺激素的釋放，產生抑制排卵作用。

1.3 對促進腦發育在中樞神經系統中產生髓鞘的少突膠質細胞中，孕酮可通過增加髓鞘脂堿基蛋白（MBP）的表達，亦增加少突膠質細胞前體細胞增殖和分化為成熟的少突膠質細胞[5]，促進神經細胞發育和分化。

1.4 孕酮的其他生理作用競爭性對抗醛固酮，促使水、鈉離子及氯離子排泄并利尿。

2 孕酮的神經保護作用

2.1 孕酮對腦損傷的神經保護作用腦損傷后神經細胞發生不同程度損傷，且造成不可逆性損傷，對患者神經系統造成嚴重影響。因而研究其神經營養藥對改善腦損傷患者預后非常重要，而神經營養藥-孕酮可能通過血腦屏障、減少腦水腫面積、減輕脂質過氧化物損傷、促進腦源性神經營養因子[6]表達對抗谷氨酸毒性；對腦外傷后給予孕酮，可明顯對腦損傷起到保護作用[7]。孕酮的神經保護作用目前研究較多，且國外已有孕酮治療腦損傷的臨床報告，經孕酮治療后腦損傷患者神經功能恢復明顯改善，是一種有潛在價值的神經保護劑，但目前對該藥的作用機制仍不確切，需進一步探討。

2.2 孕酮減輕腦水腫各種原因導致腦損傷發生后，腦細胞出現水腫，其水腫逐漸向鄰近腦組織擴展，嚴重時造成彌漫性腦水腫，出現腦功能障礙或腦疝，嚴重威脅患者生命安全或生活質量。腦損傷后血管內皮細胞損傷，血管通透性增高及血腦屏障遭到破壞，水分和血漿滲到周圍腦組織引起血管源性腦水腫，加重腦水腫。臨床上應用脫水劑減輕腦水腫，而近期的研究認為孕酮亦可通過神經元和神經膠質細胞膜上的神經遞質受體調節神經系統的結構和功能，減輕腦水腫[8]。孕酮可抑制Na+-K+-ATP酶活性，阻止Na+進入腦細胞和腦組織[9]，腦水腫減輕。腦損傷后，大量細胞因子(如：IL-1β和TNF-α)的釋放引起炎癥反應亦是加重腦水腫的另一重要因素，而孕酮能使這些細胞因子的釋放受到抑制，從而減輕腦水腫。動物實驗研究表明，腦水腫主要發生在缺血再灌注后3 h[10]，通過腹腔注射孕酮發現，損傷灶周圍水通道蛋白-4 (AOP-4)的表達量降低，損傷部位的血管源性腦水腫和細胞毒性腦水腫減輕。李新娟等[11]通過HIBD動物模型研究發現，給予外源性孕酮后HIBD新生大鼠血腦屏障通透性及腦含水量明顯低于HI組，且給予外源性孕酮可減輕腦皮質AQP4的表達，說明孕酮可通過下調HIBD新生大鼠腦皮質AQP4的表達而減輕血腦屏障的損傷，緩解腦水腫。由于缺氧缺血、感染等各種刺激導致血腦屏障結構和功能遭到破壞，血漿和壞死組織滲入腦組織，腦水腫加重，孕酮可抑制腫瘤壞死因子-α和白介素(IL)-6等細胞因子釋放，減輕炎癥反應，保護血腦屏障功能和功能的完整性，從而減輕腦水腫[12]。

3 孕酮對腦損傷的神經保護作用可能機制

3.1 孕酮對腦損傷的神經保護作用可能機制近來研究發現孕酮在體內和體外均對腦損傷有較強的神經保護作用，生理水平的孕激素在體內和體外均有神經保護作用，孕酮在妊娠期血中水平增加10～15倍，但在腦損傷后其血中水平迅速增加，提示孕酮不僅與妊娠有關，還與受損神經修復有關[13]；孕酮的神經保護作用可能以抑制電壓門控性鈣離子通道、減輕興奮性細胞毒作用而起到神經保護功能[14]。其代謝產物四氫孕酮可通過穩定氨基丁酸A型受體，減輕對缺血和興奮性細胞毒對薄肯野細胞損傷，減輕腦缺血性損傷[15]；一般認為，孕酮的神經保護作用主要是作用于細胞膜受體的非基因效應，使神經遞質受體及離子通道受到調節，改變神經元的生物活性[2]。孕酮還可通過刺激增值和成熟的少突膠質細胞前體發展為有髓的少突膠質細胞，保護神經系統，減輕腦損傷。而且能提高神經組織微管相關蛋白(M icrotubule associated protein 2，MAP2)的含量，還可以促進腦源性神經生長因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達對抗神經興奮毒性[6]，發揮營養和保護腦功能，促進受損神經細胞的修復。

3.2 孕酮抗神經興奮毒性各種原因引起腦損傷后，體內對神經系統有毒性作用的興奮性氨基酸(如谷氨酸等)逐漸增多且活性增強；使腦損傷進一步加重，而孕酮能對抗這種神經興奮毒性作用。其可能的作用機理是通過抑制興奮性氨基酸受體的活性，降低興奮性氨基酸引起的毒性反應，降低N-甲基-D天冬氨酸鹽受體過度興奮所介導鈣內流引起的神經細胞損傷[16]。經動物實驗研究證實，孕酮抑制神經興奮毒性作用依據劑量不同起到不同的作用[17]，小劑量3α，5α二氫孕酮能減少海馬齒狀回神經元的死亡數目，高劑量的3α，5α-四氫孕酮可通過穩定氨基丁酸A型受體，減輕缺血和神經興奮毒性對薄肯野細胞損傷，減輕腦缺血性損傷[15]。

3.3 孕酮抑制神經元凋亡凋亡是由基因控制的細胞自主程序性死亡，與細胞的發育、正常生理活動的維持、衰老和疾病的發生關系緊密，細胞凋亡可通過Caspase-3依賴的途徑來進行。孕酮抑制神經元凋亡可通過基因水平和分子水平發揮作用，從基因水平角度上，孕酮能抑制與起始凋亡有關的NF-κB表達；從分子水平角度上，孕酮能抑制促凋亡基因(如Caspase-3、Bax等)的表達，促進抗凋亡因子(如Bcl-2、Erk等)的表達，阻止神經元發生凋亡。孕酮還可作用于凋亡相關基因和線粒體，抑制受損腦細胞凋亡[18]；Djebaili等[19]對腦損傷動物模型注射孕酮發現，孕酮亦可通過減輕Caspase-3表達來抑制細胞凋亡。李曉娟等[20]對缺氧缺血性腦損傷動物模型研究發現：孕酮通過非基因效應和還原產物3α，5α-四氫孕酮來降低新生大鼠HI時皮層和海馬神經元的凋亡率和NO水平，拮抗神經元凋亡，發揮對缺氧缺血性腦損傷的神經保護作用。

3.4 孕酮對腦損傷后炎癥反應影響孕酮調節腦損傷后炎癥反應的具體機制尚不明確，腦損傷后炎癥反應的小膠質細胞活化對神經細胞既起到神經營養作用，釋放炎癥遞質又可加重腦損傷，而孕酮可以抑制細胞因子(如：腫瘤壞死因子、白細胞介素-1等)的釋放，減輕炎癥反應。He等[21]經動物實驗研究發現，腦損傷后炎癥反應性細胞因子-腫瘤壞死因子及白細胞介素-1的釋放以腦損傷后3 h最多，而經外源性孕酮治療后6 d這些細胞因子降至正常水平，說明孕酮能抑制腦損傷后的炎癥反應。Crossman等[22]給腦損傷動物模型注射外源性孕酮后，巨噬細胞及小膠質細胞的活化增加，釋放神經生長因子從而減輕腦損傷。

3.5 孕酮減輕脂質過氧化反應正常情況下，機體生成氧自由基的量少，同時又存在著清除和抑制自由基產生的系統，當產生和清除失去平衡，造成自由基生成增加，則通過生物膜中的多不飽和脂肪酸過氧化反應和通過脂質過氧化產物引起細胞損傷。機體內主要的抗氧化酶-超氧化物岐化酶(SOD)具有清除自由基的作用，SOD活性的高低反應機體抗氧化能力，脂質過氧化代謝產物丙二醛的含量可反映機體受自由基攻擊的程度。王小引等[23]通過腦損傷動物模型腹腔注射孕酮發現：孕酮可以提高損傷腦組織的SOD活性，降低丙二醛的含量，對抗自由基起到保護神經的作用。Bayir等[24]對腦損傷患者傷后3 d時檢測腦脊液中脂質過氧化物標記物F(2)-isoprostane含量時發現，女性高于男性，提示孕酮可能在腦損傷患者中起到抗氧化作用，保護神經細胞。孕酮還可顯著降低腦損傷引起的一氧化氮合成酶（NOS）的活性，使體內NO的表達下降，避免腦損傷后自由基及NO對神經細胞繼續損傷[25]，促進神經細胞修復。

3.6 孕酮臨床應用前景腦損傷后神經細胞的修復是目前臨床上治療的一大難題，而孕酮通過對減輕腦水腫、抗神經細胞凋亡、抗自由基產生、抗氧化、抗神經興奮毒性等神經保護作用，能減輕腦損傷。

目前在臨床上已有應用孕酮治療腦損傷的報道，肖國民等[26]對急性重型創傷性顱腦損傷患者入院后當天分常規治療和孕酮治療組，孕酮組在常規治療基礎上立即注射孕酮，發現注射孕酮組較常規治療組血清孕酮明顯升高，同時抑制急性重型顱腦損傷患者TNF-α和15-F2t-isoprostance(15-F2t-Ips)釋放，腦損傷減輕，促進患者神經功能康復，改善患者預后。Shakeri等[27]新入院的76名腦損傷患者(格拉斯哥GCS評分＜8分)，分孕酮治療組和常規治療組，隨訪3個月發現使用孕酮組腦損傷患者其神經功能恢復較常規治療組好，說明孕酮是治療腦損傷有潛在價值的神經營養藥物，進一步研究其保護機制以解決臨床治療腦損傷難題，不斷改善腦損傷患者預后。

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1003—6350（2014）04—0544—03

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