亞胺培南西司他丁鈉致認知障礙1例

張曉燕 杜慧 任俊 周進茂

·病例報告·

亞胺培南西司他丁鈉致認知障礙1例

張曉燕 杜慧 任俊 周進茂

亞胺培南西司他丁鈉；不良反應；認知障礙

患者，女，64歲，因“乏力、頭暈4月，確診急性白血病7周，復診”入院。患者緣于2012年10月初無誘因出現頭暈、乏力、眼花，伴雙下肢水腫，發熱，體溫最高達40℃，咳嗽、咳痰、胸悶、氣短，至今年元月13日來我院，門診查血常規：HGB 29 g/L。急診科靜脈輸O型懸浮紅細胞300 ml后，收住我科，經連續輸注懸浮紅細胞后乏力、頭暈略減輕，抗感染治療中，咳嗽、咳痰減輕。骨髓細胞形態學診斷：AML-M2a(原粒+早幼粒：28.0%+11.2%=39.2%)。免疫分型示：CD34，CD123，CD64，CD117，CD14，HLA-DR均陽性，胞漿CD79a為陽性。AML1/ETO陰性。行DA方案(DNR 60 mg 第1天、40 mg 第1、2天，Ara-C 0.15 g 第1～7天)，誘導化療1療程，同時利尿觀察，化療順利，化療結束后進行促進粒細胞、血細胞增生并抗感染、成份輸血支持治療后，于2月初WBC、PLT均有明顯增長，出院調養，現遵醫囑為復查來院，經門診以“急性非淋巴細胞白血病”收住。患者入院后第7天時夜間出現高熱，體溫達39.0℃以上，復查血常規：WBC 0.04×109/L， RBC 1.54×1012/L，HGB 47 g/L、Hct 14.5%，PLT 1×109/L，血細胞無增長，考慮患者入院前期泌尿系感染未得到控制，感染加重，換用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g靜脈滴注1次/d抗感染治療。患者仍持續有發熱，體溫達39.3℃，繼續應用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療至入院第11天，患者夜間逐漸出現精神不振、有認知障礙、間歇問不答題。急診請神經內科會診，完善相關檢查，排除腦出血、缺血、缺氧腦病等引起的精神障礙，懷疑患者認知障礙與使用亞胺培南西司他丁有關，暫停該藥輸注，換用美羅培南抗感染。亞胺培南西司他丁鈉停用后患者意識逐漸清楚，語言正常，認知明確。繼續使用促進血細胞增生藥物治療，應用美羅培南抗感染治療，患者血細胞恢復，出院調養。

討論亞胺培南西司他丁鈉，商品名為泰能，是臨床常用的一種治療重癥或者復雜性感染的抗菌藥物。該藥是由碳青霉烯類抗生素亞胺培南和腎肽酶抑制劑西司他丁鈉，按1∶1組成的一種高效、低毒、廣譜抗生素，抗菌譜覆蓋了革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌以及厭氧菌。近年來，又發現亞胺培南西司他丁鈉在殺滅產生超廣譜β-內酰胺酶菌株方面發揮著重要作用，然而臨床使用過程中，偏重于觀察該藥的抗感染治療效果，對其不良反應卻重視不足。亞胺培南西司他丁鈉的不良反應有注射部位疼痛[1]，血栓性靜脈炎，消化系統反應如惡心、嘔吐、肝功能異常，個別可見偽膜性腸炎，此外可見血細胞或中性細胞、粒細胞減少等血液系統不良反應，以及血肌酐或尿素氮水平增高，除此之外，亞胺培南西司他丁鈉還具有一類比較特殊的不良反應——神經系統反應[2]。本文報道了1例64歲女性患者使用亞胺培南西司他丁鈉過程中，出現精神不振、認知障礙、間歇問不答題等神經系統不良反應。旨在提醒臨床在使用亞胺培南西司他丁鈉的過程中，密切關注該藥物的此類不良反應。

上述病例中患者在使用亞胺培南西司他丁鈉第4天夜間，出現精神不振、有認知障礙、間歇問不答題，臨床給予停用亞胺培南西司他丁鈉處理，后患者意識逐漸清楚，語言正常，認知明確。該患者的上述癥狀是在輸注亞胺培南西司他丁鈉后出現，根據我國藥品不良反應監測中心制定的藥品不良反應判斷標準，該患者出現的精神不振、認知障礙等癥狀很可能是由使用亞胺培南西司他丁鈉引起的。為了排除是否由于藥品質量問題本身所致該患者出現此種不良反應癥狀，我們對本院同期使用同一廠家及同一批號亞胺培南西司他丁鈉的患者進行了追蹤調查，未出現此類異常現象，因此，可排除該患者使用的亞胺培南西司他丁鈉本身存在質量問題。為了排除患者上述癥狀是否是由其他中樞神經系統疾病引起，急診請神經內科醫生會診，經顱腦CT等臨床相關檢查，排除患者患有腦出血、腦缺血、缺氧腦病等早期臨床癥狀表現為精神不振、認知障礙的疾病。因此，綜合上述幾點，該患者出現的精神不振、認知障礙為輸注亞胺培南西司他丁鈉引發的藥品不良反應。為了進一步尋找該患者出現的精神癥狀可能是由亞胺培南西司他丁鈉引起的臨床證據，我們以亞胺培南西司他丁鈉和不良反應為關鍵詞進行了文獻檢索，結果發現有不少泰能引起中樞神經系統不良反應的臨床報道[3]。此外，國外也有強調亞胺培南西司他丁鈉對神經系統潛在毒性的大量報道，Norrby[4]評價了碳青酶烯類抗生素在嚴重感染應用中的利與弊，文中強調了泰能對神經系統的潛在毒性。

亞胺培南西司他丁鈉引起中樞神經系統不良反應的確切機制尚未闡明。目前認為可能與碳青霉素的分子結構有關[5]，即在α位碳原子上代入了與其他抗生素相異的側鏈，此集團可與中樞神經系統中的抑制性遞質γ-氨基丁酸(GABA)相結合，且親和力遠大于其他β-內酰胺類抗生素，阻斷了中樞抑制性遞質的作用，則中樞興奮作用必然增強。

該患者在亞胺培南西司他丁鈉使用第4天時出現認知障礙，除了與該藥本身結構有關外，也與患者自身腎臟排泄功能降低，導致泰能在體內蓄積，血藥濃度升高[6]有關，故表現出遲發性神經系統不良反應。正常情況下，亞胺培南及西司他丁鈉的半衰期均為1 h，使用該藥后，約70%的藥物經腎小球濾過及腎小管分泌排出。腎功能減退時，藥物在尿中排泄量減少，亞胺培南的半衰期可延長至2.9～4.0 h，西司他丁鈉半衰期可延長至13.3～17.1 h。

總之，隨著臨床應用亞胺培南西司他丁鈉的日益增加，對其在神經精神方面的不良反應應給予高度關注，并積極探討防治方法，才能充分發揮亞胺培南西司他丁鈉強效抗感染能力，最大程度地降低發生神經系統不良反應事件的概率，保證臨床治療安全。

1 張斌.泰能的少見不良反應分析.齊魯藥事，2007，26：251-252.

2 韓玉婕，馬曉真，李成建，等.泰能的不良反應.醫藥導報， 2000， 19：81.

3 張志勇，袁希平，曹麗萍.亞胺培南/西司他丁鈉的不良反應.中國醫學文摘·內科學，2002，23：790-791.

4 Norrby SR.Carbapenems in serious infection a risk benefit assessment.Drug Saf，2000，22：191-194.

5 田彩鎖，楊秀玲，王淑梅.泰能的神經系統不良反應.中國新藥雜志，2001，10：543-544.

6 郭宏.亞胺培南-西司他丁鈉不良反應分析.天津藥學， 2002，14：30-31.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.12.075

730050 蘭州市，中國人民解放軍蘭州軍區蘭州總醫院血液科(張曉燕、周進茂)，藥劑科(杜慧、任俊)

任俊，730050 蘭州市，中國人民解放軍蘭州軍區蘭州總醫院藥劑科；

E-mail：819149226@qq.com

R 994.11

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1002-7386(2014)12-1915-02

2014-01-23)