R-CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤導致的乙肝病毒再激活2例

劉洪峰 賀冠強 郭敏 陳海林 孫國鋒 李書芹 王菊美 申克明 劉宏 王曉敏 張叢叢

·病例報告·

R-CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤導致的乙肝病毒再激活2例

劉洪峰 賀冠強 郭敏 陳海林 孫國鋒 李書芹 王菊美 申克明 劉宏 王曉敏 張叢叢

非霍奇金淋巴瘤；R-CHOP方案；乙肝病毒激活

患者1：男，71歲，主訴：發現頸部淋巴結腫大1個月入院。現病史：1月前患者無意間發現頸部淋巴結腫大，無明顯觸痛，局部皮膚無紅腫，呈進行性增大，以淋巴結腫大待查收入我科。患者患者自患病來，無發熱，盜汗等癥狀，精神、體力、食欲睡眠可，二便如常，體重無明顯變化。既往史：HBsAg(+)病史20年，未曾治療。否認高血壓、糖尿病、結核等其他疾病病史。個人史：生于邯鄲市，久居于邯鄲，無疫區居住史和疫水接觸史，無毒物射線接觸史。無吸煙飲酒嗜好。 家族史：否認兩系三代家族遺傳性疾病病史。 體格檢查:頸部、腋窩、腹股溝均可觸及花生米大小淋巴結，質中活動，無壓痛，其他無明顯陽性體征。入院予患者取左頸部淋巴結活檢，病理及免疫組化結果證實為彌漫大B細胞淋巴瘤，CD20(++),查肝功能檢查未見明顯異常，乙肝DNA拷貝數<500拷貝/ml，患者完善相關檢查，無化療禁忌，予患者利妥昔單抗聯合CHOP 即R-CHOP方案化療。(利妥昔單抗375 mg/m2，入院當天，環磷酞胺750 mg/m2，第1天，阿霉素50 mg/m2，第1天，長春新堿2 mg，第1天，潑尼松60 mg/m，第1～5天)，化療后每周復查肝功能及血常規，開始化療后第27天患者出現轉氨酶升高，予患者復查乙肝DNA拷貝數1.06×104拷貝/ml，給予異甘草酸鎂100 mg/d、多烯磷酯酰膽堿228 mg/d保肝治療及拉米夫定100 mg/d，抗病毒治療。患者轉氨酶水平逐漸降至正常水平，乙肝DNA拷貝數未在明顯升高。

患者2：男，56歲，主訴：發熱1個月，發現頸部淋巴結腫大1周入院。現病史：1月前患者無明顯誘因出現發熱，體溫最高39℃，無明顯畏寒、寒戰、咳嗽、咳痰等癥狀，在當地門診輸液治療后體溫稍有控制，1周前患者自己發現頸部淋巴結腫大，繼續輸液治療，無明顯好轉，為求進一步治療收入我科。患者患者自患病來，精神可、食欲睡眠可，二便如常，體力有所下降，體重無明顯變化。既往史：HBsAg(+)病史16年，未曾治療。否認高血壓、糖尿病、結核等其他疾病病史。個人史：生于邯鄲市，久居于邯鄲，無疫區居住史和疫水接觸史，無毒物射線接觸史。無吸煙飲酒嗜好。 家族史：否認兩系三代家族遺傳性疾病病史。 體格檢查:急性病容，頸部、腋窩、腹股溝均可觸及花生米大小淋巴結，質中活動，無壓痛，其他無明顯陽性體征。入院予患者取右頸部淋巴結活檢，病理及免疫組化結果證實為彌漫大B細胞淋巴瘤，CD20(+++),查肝功能檢查未見明顯異常，乙肝DNA拷貝數<500拷貝/ml，患者完善相關檢查，無化療禁忌，予患者利妥昔單抗聯合CHOP 即R-CHOP方案化療。(利妥昔單抗375 mg/m2，第0天 ，環磷酞胺750 mg/m2，第1天，阿霉素50 mg/m2，第1天，長春新堿2 mg，第1天，潑尼松60 mg/m，第1～5天)，化療后每周復查肝功能及血常規，開始化療后第40天患者出現轉氨酶升高，予患者復查乙肝DNA拷貝數1.35×104拷貝/ml，給予異甘草酸鎂100 mg/d、多烯磷酯酰膽堿228 mg/d保肝治療及拉米夫定100 mg/d，抗病毒治療。肝功能進行性惡化，HBV-DNA水平進行性升高，患者轉解放軍302醫院治療，予保肝、補充支鏈氨基酸等治療，病情持續進展， 出現肝昏迷，凝血功能異常，轉院治療1周后患者死亡。

討論我國乙肝病毒(HBV)感染率為8%～20%[1，2]。多項研究表明，惡性淋巴瘤患者的HBV攜帶率高于一般人群[1-4]。夏國豪等[3]報道淋巴瘤患者HBV感染率達 77%，中國廣東省的一項研究發現，B細胞淋巴瘤患者的HBV攜帶率高達30.2%,遠高于普通人群。

利妥昔單抗目前已成為治療B細胞淋巴瘤不可或缺的藥物，尤其在彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)，患者在CHOP方案化療基礎上聯合利妥昔單抗(R-CHOP方案)，可以明顯提高患者的治療有效率，并延長患者的生存期。因此，目前R-CHOP方案已作為治療彌漫大B細胞淋巴瘤的“金標準”[5-7]。隨著越來越廣泛的用于患者的治療，越來越多的研究發現利妥昔單抗聯合化療能夠激活乙肝病毒[8，9]，使得部分患者在淋巴瘤得到控制的同時，而出現嚴重的肝功能損害，嚴重者可危及患者生命本文將我科收治的2例有乙肝病史患者在應用利妥昔單抗后出現肝功能異常的病例報告如下，并結合文獻復習進行討論。

本組2例患者均有乙肝病史，治療前肝功能正常，治療后出現肝功能異常，病毒拷貝數增加。隨著有效的細胞毒性化療的廣泛應用，尤其是針對CD20B細胞的單克隆抗體應用，HBV再激活的臨床問題正日趨引起人們的重視，CD20表達于所有的前B細胞和成熟B細胞，成熟B細胞的減少使B細胞終末分化成漿細胞也減少，繼而抗體產生下降。Dai 等[10]報道HBV陽性NHL患者采用R-CHOP方案，動態監測顯示：當HBV-DNA開始升高時，CD20淋巴細胞全部耗竭。此階段免疫功能受到抑制，容易出現肝炎病毒的激活，此期病毒大量復制，造成肝細胞廣泛感染，但由于機體免疫力地下，不會對受感染的肝細胞產生免疫反應，故此階段肝功能檢查可能正常，隨著機體免疫力的恢復，對感染了肝炎病毒的肝細胞的免疫損傷啟動，造城肝細胞的破壞，細胞內酶釋放入血，而出現病毒性肝炎的臨床癥狀和肝功能異常。

一旦患者出現肝功能受損，肝炎病毒拷貝數增高，則應立即開始治療，本組2例，出現癥狀后均接受保肝、抗病毒等積極治療，1例病情得到控制，逐漸恢復正常，另1例病情持續進展而死亡。故我們認為拉米夫定治療在部分患者是有效的，He等[11]對29例應用利妥昔單聯合化療的患者，在化療開始前就預防性使用拉米夫定，結果僅有1例患者(3.4%)在化療結束停用拉米夫定后5個月時發生HBV激活。一項針對HBsAg陽性患者的薈萃分析結果顯示，預防性使用拉米夫定可以減少79%的HBV激活風險和32%的因HBV激活而導致的死亡風險[12]。

總之，HBsAg陽性B細胞淋巴瘤患者在接受含利妥昔單抗的化療方案時應當進行預防性抗病毒治療。對于以往感染過乙肝病毒，但目前HBsAg陰性患者而言，應用免疫化療后發生乙肝病毒激活的總體可能性相對較低。因此，對于這類患者在接受含利妥昔單抗的化療方案時是否需要進行預防性抗病毒治療，尚有待開展前瞻性的臨床試驗作進一步的驗證。

1 張之南,沈悌主編.血液病診斷及療效標準.第3 版.科學技術出版社，2008.220-227.

2 Lee W.Hepatitis B virus infection.N Engl J Med，1997，337：1733-1745.

3 夏國豪，張新年，林永剛.乙肝病毒感染與惡性淋巴瘤的化療.國外醫學腫瘤學分冊， 1998，25：49.

4 Yu MC，Yuan JM.Environmental factors and risk for hepatocellular carcinoma.Gastroenterology，2004，127：72.

5 McLaughlin P,Grillo-L opez AJ,Link BK，et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma:half of patients respond to a four-dose treatment program,” Journal of Clinical Oncology,1998，16：2825-2833.

6 Tobinai K,Kobayashi Y,Narabayashi M，et al.Feasibility and pharmacokinetic study of a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8,rituximab) in relapsed B-cell lymphoma”.Annals of Oncology,1998，9：527-534.

7 Igarashi T,“Re-treatment of relapsed indolent B-cell lymphoma with rituximab”.International Journal of Hematology,2001,73:213-221.

8 Dervite，Hober D，Morel P.Acute hepatitis B in a patient with antibodies to hepatitis B surface antigen who was receiving rituximab.Nengl J Med，2001，344：68-69.

9 Skrabs C，MullerR C，Agis H，et al.Treatment of HBV—carrying lymphoma patients with rituximab and CHOP：a diagnostic and therapeutic challenge.Leukemia，2002，16：1884-1886.

10 Dai TH，Jochimsen F，Schmfitel A，et al.Fatal hepatitis B virus reactivation by an escape mumnt following rimximab therapy.Blood，2003，102：1930.

11 He YF，Liy H，Wang FH，et al.The effectiveness of lamivudine in preventing hepatitis B viral reactivation in rituximab conraining regimen for lymphoma.Ann Hematol，2008，87：481-485.

12 Ziakas PD，Karsaliakos P,Mylonakis E.Effect of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in lymphoma：a meta—analysis of published clinical trials and a decision tree addressing prolonged prophylaxis and maintenance.Haematologiea，2009，94：998-1005.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.12.077

056001 河北省邯鄲市中心醫院血液腫瘤科

賀冠強，056001 河北省邯鄲市中心醫院血液腫瘤科；

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2014-01-29)