類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物治療研究進(jìn)展

梁 燕，鄒 豪

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以滑膜關(guān)節(jié)慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫性疾病，在我國的發(fā)病率約為0.32% ～0.36%［1]。臨床上除了建議 RA患者適當(dāng)進(jìn)行關(guān)節(jié)鍛煉和功能護(hù)理外，主要還是采用藥物治療來控制疾病［2]。筆者就RA藥物治療研究進(jìn)展作一綜述。

RA患者的藥物治療主要包括鎮(zhèn)痛和改善病情治療兩大方面［3]。鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素，這些藥物主要達(dá)到減輕患者的關(guān)節(jié)疼痛的目的，這種治療的獲益是短期的，只能作為輔助治療，而使RA患者長期獲益的主要治療還是采用改善病情藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)來實現(xiàn)的［4]。

1 非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)

NSAIDs主要通過抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)活性，從而減少前列腺素的合成，發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱及減輕關(guān)節(jié)腫脹的作用，是臨床最常用的RA治療藥物。對乙酰氨基酚是治療RA最常用的輔助藥物之一，患者可以每天使用3 g或3 g以上的劑量［5]。

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，使用NSAIDs需要注意對其種類、劑量和劑型進(jìn)行選擇和個體化給藥，有胃腸道潰瘍病史者，需加服質(zhì)子泵抑制劑，或選擇性COX-2抑制劑;有心血管危險因素者應(yīng)慎用NSAIDs，遵循最低有效起始量和短療程的原則。尤其是老年患者，先選用一種NSAIDs，數(shù)日仍無明顯療效時才應(yīng)加量或改換另一種NSAIDs，盡量避免同服2種及以上NSAIDs藥物［6]。NSAIDs的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在胃腸道癥狀，另外還有肝、腎功能損害以及可能增加的心血管風(fēng)險。

2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)能明顯減輕癥狀和體征，改善關(guān)節(jié)腫痛和功能。糖皮質(zhì)激素可與其他DMARDs藥物聯(lián)合短期應(yīng)用于初始治療階段［7]。激素治療需遵循小劑量、短療程的原則，尤其對于重癥RA伴有心、肺或神經(jīng)系統(tǒng)等損害的患者，可給予短效激素，對于關(guān)節(jié)病變患者，必要時也應(yīng)為小劑量激素(如潑尼松≤7.5mg/d)，且均應(yīng)聯(lián)合DMARDs同時使用。激素治療期間患者還應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D。

3 改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)

DMARDs因起效時間較晚(需要3～6個月)，又稱作慢作用藥物。包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤等在內(nèi)的十多種西藥制劑以及少數(shù)中藥制劑。其不良反應(yīng)不但不如以往想象的那么嚴(yán)重，在某種意義上來說比NSAIDs還輕［8]。

使用DMARDs在RA治療中是至關(guān)重要的，但是如何選擇以及使用何種DMARDs和用藥的順序，仍是國內(nèi)外指南不斷研究的話題。任何一個患者使用任何一種DMARDs，都可能有效且耐受性好，但沒有一種DMARDs對每一個患者都表現(xiàn)出同樣的安全性和有效性。為此美國風(fēng)濕病學(xué)會為風(fēng)濕科醫(yī)生提供了合理使用DMARDs的指導(dǎo)原則和流程，給予專科醫(yī)生對每一名RA患者何時以及如何開始、改變或增減DMARDs藥物進(jìn)行指導(dǎo)和推薦［9]。

DMARDs藥物分類有:(1)甲氨蝶呤(MTX):大量的研究顯示MTX治療早期RA患者能延緩疾病的進(jìn)展，在連續(xù)使用24個月的RA患者中，MTX與依那西普的療效相當(dāng);對于長程疾病患者，MTX與來氟米特一樣有效［10]。MTX可以口服、肌肉注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)或靜脈注射，不良反應(yīng)主要有胃腸不適、口腔、皮膚炎癥、脫發(fā)及肝損害，少數(shù)出現(xiàn)骨髓抑制，偶見肺間質(zhì)病變。服藥期間適當(dāng)補(bǔ)充葉酸，5 mg/周，定期查血常規(guī)和肝功能。該藥物是否導(dǎo)致流產(chǎn)、畸胎或影響生育尚無證據(jù)。(2)柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyriding，SASP):一項最新的研究比較了SASP與來氟米特治療RA的療效。在這項雙盲安慰劑對照實驗中，患者分別接受來氟米特、SASP或安慰劑治療，從統(tǒng)計學(xué)的角度來看，來氟米特和SASP比安慰劑能更好地減輕疾病癥狀和體征，減慢影像學(xué)進(jìn)展的速度，被證實是一種有效的DMARDs［11]。服用SASP應(yīng)從小劑量開始，每次口服250～500 mg，之后漸增至750 mg，3次/d，如療效不明顯可增至3 g/d，一般服藥后4～8周起效。該藥物主要不良反應(yīng)是胃腸道如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，以及皮疹、轉(zhuǎn)氨酶增高、偶有白細(xì)胞、血小板減少等癥狀，磺胺過敏者慎用。服藥期間應(yīng)定期查患者血常規(guī)、肝功能和腎功能。(3)抗瘧藥(antimalarials):主要有羥氯喹和氯喹，目前臨床主要使用羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)。在病程的極早期或在病情較輕的情況下，在NSAIDs和其他一般治療的基礎(chǔ)上課考慮加用HCQ。HCQ已被證明與柳氮磺吡啶療效相當(dāng)，但兩藥聯(lián)用療效無明顯增加［12]。該藥起效緩慢，200 mg，2次/d，2～3個月起效。用藥前及治療期間應(yīng)每年檢查1次眼底，以監(jiān)測該藥可能導(dǎo)致的視網(wǎng)膜損害。(4)來氟米特(leftunomide，LEF):LEF在RA治療中的地位日漸提高。它作為單藥治療或是MTX的替代藥物非常有效，與MTX聯(lián)用時安全有效。口服劑量為10～20 mg/d，適于病程長、病情重、預(yù)后不良的RA患者［13]。該藥物主要不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫發(fā)和白細(xì)胞下降等;有致畸作用，孕婦禁服。服藥期間定期查血常規(guī)和肝功能。LEF在治療RA的方案中地位與MTX并重［14]，當(dāng)MTX耐受較差或有禁忌時，LEF可以替換使用。(5)金制劑、青霉胺和硫唑嘌呤:目前臨床常用的金制劑為金諾芬，為口服三乙磷金化物，初始劑量為3 mg/d，2周后增至6 mg/d維持治療。常與其他DMARDs聯(lián)用治療重癥RA［15]。常見的不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、口腔炎、肝和腎損傷、白細(xì)胞減少，偶見外周神經(jīng)炎和腦病。定期查血、尿常規(guī)及肝、腎功能。(6)環(huán)孢霉素A(cyclosporin A，CysA):在RA疾病的早期使用該藥進(jìn)行單藥治療收效甚微，但是對于那些不能接受MTX治療、需要一個DMARDs藥和HCQ及NSAIDs聯(lián)用的患者，CysA是一個合理的選擇。與其他免疫抑制劑相比，Cys A的主要優(yōu)點為很少有骨髓抑制，可用于病情較重或病程長及有預(yù)后不良因素的RA患者。主要不良反應(yīng)有原發(fā)性高血壓、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)、齒齦增生及多毛等，且不良反應(yīng)與劑量呈正相關(guān)。服藥期間應(yīng)查血常規(guī)、血肌酐和血壓等。(7)生物制劑:用于RA治療的生物制劑包括腫瘤壞死因子-α抑制劑(TNF-α)，主要包括依那西普、英夫利西單抗及阿達(dá)木單抗。與傳統(tǒng)DMARDs相比，TNF-α抑制劑的主要優(yōu)點是起效快、防止骨破壞作用明顯、患者耐受性好。白細(xì)胞介素-1(IL-1)拮抗劑，阿那白滯素是目前唯一被批準(zhǔn)用于治療RA的IL-1拮抗劑。推薦劑量為100 mg/d，皮下注射。白細(xì)胞介素-6(IL-6)拮抗劑，主要用于中重度RA，對TNF-α抑制劑療效不佳的患者有效。推薦的用法是4～10 mg/kg，靜脈輸注，每4周給藥1 次［16]。

4 其他藥物

除了上述這些西藥制劑外，治療RA還有中藥制劑如雷公藤、白芍總苷和青藤堿等植物藥，這些中藥制劑彌補(bǔ)了部分不能耐受西藥或療效欠佳的患者，為RA的全面治療提供了有效補(bǔ)充。

RA的治療強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期使用DMARDs、劑量給足、聯(lián)合治療和使用生物制劑。這使得大多數(shù)的RA患者癥狀緩解、關(guān)節(jié)破壞減慢、關(guān)節(jié)功能得到改善，而且不良反應(yīng)更少。

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