N-甲基-D-門冬氨酸受體2B亞基在抑郁癥形成機制中作用的研究進展

柴瀟瀟 王秀麗

·綜述與講座·

N-甲基-D-門冬氨酸受體2B亞基在抑郁癥形成機制中作用的研究進展

柴瀟瀟 王秀麗

NR2B；NMDA受體；抑郁癥；BDNF；HPA

抑郁癥是一種精神科常見的疾病。它的臨床特征以心境低落，快感缺失，負性思維和精力減退為核心，嚴重的可使患者的社會功能、職業功能下降，并給患者家庭、社會帶來沉重的經濟負擔。目前抑郁癥的確切發病機制尚不明確，但大部分學者認為邊緣系統異常可能是抑郁癥發病的主要原因,其中海馬作為邊緣系統的重要組成部分，在抑郁形成中發揮重要作用。NMDA受體是廣泛分布于中樞神經系統的離子型谷氨酸受體，主要由NR1、NR2(A、B、C和D)和NR3(A和B)3種亞型組成，在神經元可塑性，情緒調節過程中發揮著重要作用[1]，其NR2B亞基主要分布于前腦區如海馬和紋狀體，與情緒調節密切相關[2]。在強迫游泳實驗制備的抑郁模型中，大鼠海馬中含有NR2B亞基的NMDA受體(NR2B)表達水平明顯升高，而NR2A水平未見明顯改變，而給予NMDA受體拮抗劑氯胺酮可以降低NR2B水平改善抑郁癥狀；同樣在大鼠抑郁模型中，有研究發現在給予氯胺酮以及NR2B受體特異性拮抗劑后，大鼠抑郁癥狀明顯改善[3]。這些研究均提示NR2B尤其是海馬NR2B的表達變化在抑郁形成過程中發揮重要作用，因此本文擬對NR2B在抑郁形成中的作用研究進展作一綜述。

1 NR2B亞基的基本特性

1.1 NR2B亞基的結構 NR2B亞基由1456個氨基酸組成。分子量為170～180 kDa,親水性分析發現NR2B亞基有一個細胞外NH、末端信息肽、4個跨膜域(M-M3)。其中M 是一個面向胞質向內膜反折的膜袢區。形成一個離子通道，組成NMDA受體的所有亞基M2上都有一個相應的天門冬氨酸(Asn)殘基，形成一個Asn環(該環是NMDA受體離子通道的中心部分，決定該離子通道的通透性及電導)。雖然NR2B亞型和其他谷氨酸受體有相同的基本結構。但NR2B有細胞內的C端區域，約600個氨基酸組成的保守序列。

1.2 NR2B亞基的激活 NR2B的膜外部分具有谷氨酸位點，該位點外形呈球囊狀，由S1與S2兩區域相對向外延伸折疊組成，配體結合于S1、S2折疊區中心裂部分，維持S1、S2的閉合狀態。NR2B谷氨酸位點與激動劑結合引起位點“關閉”，將導致通道的開放，受體激活；該位點與抑制劑結合引起位點的“開放”將導致通道的關閉，受體失活。一般狀況下，谷氨酸和甘氨酸可共同激活NR2B受體，由于谷氨酸結合位點位于NR2亞基上，甘氨酸位點位于NR1亞基上，所以單一的NR2B亞型沒有通道功能，當與NR1亞基結合后NR2B亞基即被激活，對Ca2+有較高通透性，可被Zn2+、MK-801及Mg2+所阻斷。

2 NR2B亞基在抑郁癥的形成中的調節作用

2.1 大腦皮層NR2B亞基與BNDF的關系 腦源性神經生長因子(BDNF)是在腦內合成的一種蛋白質，它廣泛分布于中樞神經系統內，在抑郁癥的發病過程中起到重要作用。BDNF在高等動物中，主要通過原肌球蛋白相關激酶受體(TrkB)促進神經元分化，調節中樞神經的發育和穩態，給多種與調節情緒行為的關鍵腦區提供營養支持[4]，其表達增多可促進海馬的神經發生。有研究發現：生前患有抑郁的患者尸檢觀察到大腦皮層BDNF水平明顯減少[5]；然而生前經過抗郁治療的患者，其大腦皮層BDNF水平可升高甚至恢復至正常水平[6]。Hasselbalch等[7]也發現抑郁癥患者血清BDNF含量顯著低于經正規抗抑郁治療患者及正常人群，且血清BDNF缺乏程度與抑郁癥嚴重呈正相關。由此可見，BDNF的釋放明顯減少，可能和抑郁癥的發生發展存在密切的聯系。

研究發現體外培養的皮層神經元中，給予BDNF可通過TrkB/Src/PLC-γ1 信號通路，TrkB觸發Src的活性，激活后Src有正反饋作用，促進TrkB的充分激活，通過Src的信號傳輸到PLCG1使它被激活，刺激磷脂酶C和鈣離子通道開放，促進谷氨酸的釋放[8]。 同樣，向背側紋狀體內注射BDNF，通過激活TrkB受體發揮調節作用[9]，TrkB活化后，能夠激活下游分子ERK1/2[10]，繼而激活NR2B的信號級聯反應，NR2B與PSD-95(postsynaptic density protein 95，一種在興奮性突觸后密集區中純化鑒定出的腳手架蛋白，在谷氨酸受體的信號整合和轉導中具有關鍵性作用)結合后，通過PSD-95的PDZ(1-3)、SH3和GK結構域，募集下游信號分子，激活NMDA受體[11]，從而增加NR2B的表達。NR2B的表達上調后，可增強海馬基底部AMPA受體依賴型突觸傳遞，維持正常的學習記憶[12]。因此，BDNF的減少將下調NMDA受體的NR2B亞基的調節表達，通過對海馬部位信號傳遞的削弱導致正常的情緒、學習等功能下降，從而引發抑郁癥。

2.2 NR2B亞基與海馬神經元損傷的關系 谷氨酸是一種重要的內源性氨基酸類神經遞質，通過與中樞神經系統的離子型谷氨酸受體NMDA結合，調節中樞神經系統的功能。Liu等[13]發現在慢性應激導致的大鼠抑郁模型中海馬谷氨酸含量增加， 同時NMDA 受體NR1/NR2B亞基以及p-NMDAR表達增加，而AMPA 受體 GluR2/3 亞基以及p-AMPAR表達減少，給予NMDA受體拮抗劑MK-801能夠減少海馬谷氨酸含量并減輕抑郁，而給予AMPA 受體拮抗劑NBQX則沒有這種作用。這些研究表明，海馬的谷氨酸含量增加以及其兩種受體：NMDA 受體和AMPA受體表達失調，可能與抑郁形成有關。高濃度的谷氨酸則易成為神經毒素，通過誘導的線粒體氧化應激使細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)上調，激活c-jun氨基末端激酶(JNK)和p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑，隨后誘導細胞凋亡從而，導致某些神經退行性疾病的發生和發展[14]。過量的谷氨酸和NMDA受體結合，在NR2B的調節下會產生嚴重的神經毒性作用，這種神經毒性的累積被認為是抑郁癥發生的重要原因。臨床研究已經證實，海馬神經元萎縮和破壞是抑郁癥患者主要病理表現之一[15]。上述研究提示：海馬谷氨酸含量增加，可能通過激活NMDA 受體，在NR2B的調節下，介導海馬神經元的的損傷，NR2B可能是治療抑郁癥的一個重要靶點。

近年來我們主要依靠5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素等藥物增加突觸活性治療抑郁癥[16]。有研究表明，5-HT 7型受體表達整個大腦，包括丘腦和海馬[17]。長期(2～24 h)激活5 -HT 7受體促進神經生長因子的表達，包括血小板衍生的生長因子(PDGF )及β受體等，可保護神經元抵抗NMDA誘導的神經毒性。相對于長期激活的5-HT 7受體，急性(5 min)處理分離的大鼠海馬的神經元，并給予5-HT 7受體激動劑5-CT，會增強NMDA誘發的峰值電流，增加NR1 NMDA受體亞單位的磷酸化，同時差異性改變了NR2B和NR2A亞基磷酸化狀態：NR2B細胞表面表達減少，而NR1和NR2A表面表達沒有顯著改變。因此說明5-HT激動劑可通過改變NR2B的表達來治療抑郁癥。隨后，Ibrahim等[18]對重度抑郁癥患者進行了1組隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗研究，研究對象接受分別接受選擇性NR2B受體拮抗劑MK-0657單藥治療(4～8 mg/d)或安慰劑為12 d。按漢密爾頓抑郁量表評分、貝克憂郁量表等評價抑郁癥狀改善情況。早在第5天即觀察到接受MK-0657的患者有顯著的抗抑郁效果。這進一步證實了NR2B在抑郁形成中的作用。

2.3 NR2B亞基與下丘腦-垂體-腎上腺軸的關系 下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸 (HPA軸)[19]在人體的應激反應中發揮核心作用。當應激信號沿中樞神經達到下丘腦室旁核時,會引起由41個氨基酸組成的促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)或稱CRH的分泌。CRF可以促進垂體前葉合成、分泌促腎上腺皮質激素(ACTH)。后者促進腎上腺皮質的束狀帶-網狀帶合成、分泌以皮質醇為中心的糖皮質激素，促使機體各組織發生應激防御反應。因此長期慢性外界刺激作用在HPA軸上，可導致糖皮質激素水平升高[20]，促進谷氨酸釋放，同時抑制谷氨酸在突觸間隙被重新攝取，從而導致胞外谷氨酸大量聚集，激活神經細胞膜上的NR2B，導致Ca2+通道開放，Ca2+內流，從而導致胞內鈣超載[21]。Ca2+與鈣調蛋白結合于一氧化氮合酶相應位點，催化NO生成，NO和超氧自由基可產生過氧化亞硝酸酸根(ONOO-)，損傷線粒體，導致神經元變性死亡。海馬作為調節HPA軸的高位中樞，富含糖皮質激素受體，故在此過程中極易因糖皮質激素過量而導致神經元細胞受損。海馬作為邊緣系統的重要組成部分，與情緒調節以至抑郁形成密切相關，因此下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活可能通過上調NR2B受體，導致海馬神經元損傷，參與抑郁形成。

目前，關于NMDA受體的NR2B亞基調節作用的研究越來越多，其與抑郁形成的關系雖未完全明確，但NR2B亞基拮抗劑的抗抑郁作用愈來愈受到關注，這也為抑郁癥的臨床治療提供了理論基礎和新的方向，值得關注。

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