支氣管動脈灌注化療治療中晚期肺癌

李萬剛 崔進國

我國肺癌發病率呈逐年上升趨勢，肺癌已由30年前惡性腫瘤發病率的第4位上升為第1位，手術始終被認為是肺癌最主要和最有效的治療手段，但80%的肺癌發現時已是中晚期，失去根治性手術機會，不得不借助其他手段來延長患者的生存期或提高患者生活質量。支氣管動脈灌注化療(bronchial arterial infusion，BAI)為支氣管肺癌重要治療手段之一，其近期療效已被廣泛認同。本文就BAI治療中晚期肺癌的原理、臨床應用現狀和存在問題做一綜述，并對未來發展做出展望。

1 BAI的原理

1.1 肺癌的血供 肺有肺動脈和支氣管動脈兩套血供系統，肺動脈為功能血管，負責氣體交換，支氣管動脈是營養血管，負責支氣管肺的營養供應。大量研究證明原發性支氣管肺癌的血供主要來源于支氣管動脈，特別是中心型肺癌單獨由支氣管動脈供血，周圍性肺癌尤其是支氣管肺泡癌和肺轉移瘤的邊緣可有肺動脈參與血供［1］。

1.2 化療藥物的濃度效應 抗癌藥物對癌細胞的有效殺傷作用除與癌細胞對抗癌藥物的敏感性和藥物與癌細胞接觸時間長短呈成正比增加外，還與藥物濃度有高度依賴性，局部藥物濃度增加1倍，對癌細胞殺傷力增加10倍，即兩者呈對數關系遞增，而BAI可使腫瘤組織內局部藥物濃度達到靜脈給藥時的8～48

倍［2］。腫瘤供血動脈化療藥直接灌注使癌細胞受藥濃度增加的原因主要有以下三個方面:(1)腫瘤血管網內藥物濃度高度增加;(2)減少抗癌藥與血漿蛋白結合，增加了有活性的游離藥物濃度;(3)腫瘤血管缺乏彈力纖維層，血管內皮細胞間隙較大，高濃度抗癌藥物易滲透到癌細胞周圍滯留并被吸收，使抗癌藥與關鍵細胞成分結合產生細胞毒性作用［3］。另外進入血液循環的化療藥可再次被腫瘤組織攝取，發揮二次抗癌效應，對原發灶、轉移灶以及肺門和縱隔淋巴結均有殺滅作用。

2 BAI的方法

2.1 操作方法 采用Seldinger穿刺技術，經一側股動脈穿刺成功后，根據需要置入4-6F Cobra、Mik、Headhunter、Simmons、RH或Yashiro等不同形狀的導管，將其送至降主動脈，在左主支氣管和隆突水平附近的降主動脈左、右壁和前壁，尋找支氣管動脈，該區域相當于第5胸椎上緣至第6胸椎下緣水平，80%支氣管動脈開口于此范圍，少數可高至第4胸椎或低至第9胸椎。當導管嵌入靶支氣管動脈開口，以非離子造影劑8～10 ml手推造影，確認有無腫瘤染色和仔細辨認有無脊髓動脈分支，當支氣管動脈有脊髓動脈分支、與肋間動脈共干或食管動脈分支較多時，盡量使用微導管避開分支靠近腫瘤供血動脈支，再次造影確認無誤后，固定導管，通過導管或微導管灌化療藥物。化療藥物通常溶于50 ml注射器，緩慢手推或用微量泵注入，時間不少于30 min。灌注過程中注意患者反應，必要時放慢灌藥速度和給予對癥處理。止吐藥常規應用;灌注紫杉醇或多西他賽時，常規給氟美松和抗組織胺H1受體阻滯劑;灌注順鉑要進行水化。術畢拔出導管和動脈鞘，穿刺點壓迫10～15 min后加壓包扎。術后囑患者靜臥24 h，穿刺側下肢制動8 h，同時觀察患者足背動脈搏動情況和生命體征。每3～4周灌注1次，根據不同需要灌注2～6次為1個療程［4］。

2.2 常用化療藥和方案BAI所用的抗癌藥物和方案與全身靜脈化療基本一致，以順鉑、卡鉑和奈達鉑等鉑類化療藥為基礎用藥。對非小細胞肺癌，阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、長春地辛、紫杉醇(泰素)、多西他賽(泰素帝)、吉西他濱(健擇)、長春瑞濱(諾維本)和培美曲塞(力比泰)等2～3種藥聯合應用。常用化療方案有絲裂霉素和長春地辛/順鉑(MVP)、健擇/順鉑(GP)、諾維本/順鉑(NP)、泰素/順鉑(TP)、泰素/卡鉑(TC)、泰素帝/順鉑(DP)、泰素帝/奈達鉑(DN)、泰素帝/健擇(DG)、健擇/奈達鉑(GN)、培美曲塞/順鉑(PP)等［5］。小細胞肺癌多以順鉑、卡鉑、足葉乙甙、長春新堿、紫杉醇、阿霉素和拓撲替康等化療藥組成介入治療方案，常用的是順鉑/足葉乙甙(PE)、卡鉑/足葉乙甙(CE)和順鉑、長春新堿、阿霉素/足葉乙甙(CODE)方案等［6］。環磷酰胺、異環磷酰胺需要在肝內轉換為磷酰胺氮芥才能發揮抗腫瘤作用，伊立替康主要是肝內代謝產物SN-38產生細胞毒作用，因此三種藥物不宜作為BAI用藥［7］。

3 支氣管動脈灌注化療的適應證和禁忌證

3.1 適應證(1)手術前局部化療以提高療效者;(2)Ⅲb肺癌化療后擬再行手術切除者;(3)已失去手術時機而病灶仍局限在一側胸腔內者;(4)有手術禁忌證或拒絕手術者;(5)手術切除后需行化療者;(6)術后復發或肺內轉移者;(7)手術外的其他治療方法需要結合化療者［8］。

3.2 禁忌證(1)全身衰竭，不能耐受插管操作者;(2)重度感染和粒細胞、血小板減少等化療禁忌證者;(3)嚴重心、肺、肝、腎和凝血機制障礙者;(4)造影劑過敏和甲狀腺功能亢進者。

4 BAI的臨床療效

4.1 影響療效的因素BAI療效受肺癌的組織學類型、位置、腫塊大小、分期、供血情況、抗癌藥物種類、用藥次數和藥量等因素的影響。臨床實踐表明小細胞肺癌療效最好，鱗癌次之，腺癌較差;中心型肺癌療效優于周圍型;小腫瘤優于大腫瘤;早期優于晚期;多血供型優于少血供型;單支氣管動脈供血者優于多支供血者;聯合用藥優于單藥;多次用藥優于單次用藥［9］。

4.2 BAI與全身化療比較存在的優勢和不足BAI的優點主要表現在:(1)療程短，一般2～4個周期即可;(2)化療藥用量少;(3)癥狀緩解快、近期療效好;(4)骨髓抑制和消化道等全身反應輕;(5)患者生活質量高;(6)可用于高齡患者和不能耐受全身化療的患者;(7)降低腫瘤分期，使部分原來不能手術者獲得手術根治的機會。不足是對轉移灶不如全身化療，遠期療效與全身化療無差別［10］。

4.3 臨床療效BAI已在臨床上廣泛應用，由于所選擇病例、用藥種類、藥量及治療次數不同，各家報道的療效差異較大。日本學者Osaki等［11］用支氣管動脈灌注順鉑治療早期中央型肺癌，所有病例在1～6周內腫塊明顯縮小。國內有關BAI臨床應用的報道較多，近期療效顯著，有效率為68%～97%，與手術、放療、全身化療等配合可提高遠期療效［9］。

BAI可使原來不能手術者獲得根治性手術切除機會，并不增加圍手術期并發癥和病死率。So等［12］為不能手術切除的Ⅲ期中心型肺癌患者行BAI后，做了隆突切除再造的根治性手術;閆東等［13］報道58例影像學判斷手術切除難度較大或不能手術切除的中心型非小細胞肺癌(non-small lung cell cancer，NSCLC)患者行BAI治療后，其中31例患者獲得根治性手術切除。Ogata等［14］報告517例Ⅲ期肺癌患者術前行BAI者5年生存率達20.7%，較未行術前BAI治療者5.2%的生存率顯著提高。

BAI加放療可顯著提高近期與遠期療效。Wang等［15］報道126例中晚期NSCLC患者，BAI加放療與單存放療者比較1年存活率分別為80%和30%，2年存活率分別為23.3%和6.6%，3年存活率為10%與0，有顯著性差別。辛穎等［16］把92例不能手術的中晚期NSCLC患者隨機分成BAI加放療組、單存BAI組和單存放療組，結果2年生存率BAI加放療組為58.3%，顯著高于后2組的37%和31%。BAI聯合CT導引下125I粒子植入組織間內放射治療肺癌療效顯著［17］。

BAI和全身化療結合不僅可提高肺內原發病灶近期療效，而且對亞臨床病灶和遠處轉移灶有良好預防和控制作用，進而提高遠期療效［18］。BAI和氬氦刀、射頻消融、p53基因、免疫治療、生物靶向藥物等方法結合顯著提高了近期和遠期療效。

5 并發癥及預防

除介入本身的并發癥外，BAI常見的特有并發癥有胸痛、胸悶、咯血和咽部疼痛，嚴重并發癥有截癱和食管氣管瘺。由于支氣管動脈解剖的特殊性，BAI對操作者的要求較高，為減少或避免并發癥的發生，以下措施可考慮［19］:使用非離子造影劑并適當稀釋，造影速率及總量要小，減少高滲壓損傷脊髓和脊髓根動脈痙攣或阻塞引起脊髓缺血的可能;仔細分析支氣管動脈造影，若有脊髓、食管和肋間動脈的分支，盡量使用微導管超選腫瘤供血動脈;插管時輕柔，避免血管痙攣或血栓形成導致支氣管動脈閉塞;灌注化療藥前先注入1%利多卡因5 ml，患者若有四肢麻木或運動障礙，繼續超選腫瘤靶血管;化療藥物單藥稀釋后的液體總量不應少于50 ml，緩慢推注時間要＞30 min。如果病人出現脊髓損傷，應及時給予擴容、改善微循環、應用激素、營養神經等治療以阻止病情發展。

6 存在問題

6.1 肺癌的血供問題 雖然大量基礎和臨床研究表明支氣管動脈是肺癌的主要或惟一血供來源［20］，但有臨床實踐證明肺動脈也參與肺癌的供血［21］。肺癌的血供一直是一個爭論的焦點，因此，加強對肺癌血供研究仍是一個重要課題。

6.2 肺癌的供血動脈起源問題17%的支氣管動脈起源于鎖骨下動脈、甲狀頸干、內乳動脈、腹主動脈和膈下動脈等。當腫瘤侵犯胸膜、胸壁或縱隔，腫瘤組織可由周圍就近的動脈供血，如肋間動脈、胸背動脈、胸外側動脈、頸肋干、胸最上動脈等［22］。這些血管的尋找及插管困難和丟失是影響療效的重要因素。

6.3 灌注藥物濃度與速度問題 雖然藥物濃度增加1倍，其殺傷力提高10倍，但抗癌藥物殺傷癌細胞的效果取決于藥物有效濃度與活性持續時間的乘積。不同操作者在行BAI時隨意性很大，對灌注藥物濃度和速度無一個固定標準，多以術中不引起患者不良反應為前提，這樣使BAI效果大打折扣。在化療方案確定后，為做到在最佳藥物濃度狀態下盡可能延長藥物與腫瘤接觸時間，術中采用微量泵灌注，這很受客觀條件的限制。Masuda等［23］曾用埋入式導管藥盒系統經鎖骨下動脈或股動脈穿刺置管于支氣管動脈，為患者提供一條永久或半永久性的給藥通道，可定期反復持續滴注化療藥，增加藥物作用時間，增強療效，但此技術存在導管阻塞、易移位等缺點，無法推廣應用，因此在置入方法、導管材料、制作工藝等方面有待進一步研究改進。

6.4 化療栓塞問題 支氣管動脈灌注化療栓塞術(bronchial artery chemotherapy and embolization，BACE)通過阻斷肺癌的血供使腫瘤細胞缺血壞死，結合化療同時延長藥物與腫瘤接觸時間，進一步增加殺傷腫瘤細胞的作用。但由于支氣管動脈較細，部分患者因支氣管動脈栓塞后閉塞，增加以后再次治療的難度，導致治療次數減少，使遠期療效降低。另一方面，支氣管動脈栓塞可增加脊髓損傷這一嚴重并發癥的發生率，同時還可出現發熱、肺部感染等并發癥，所以有關支氣管動脈化療栓塞治療肺癌的應用和報道較少，甚至有人認為是否有必要進行支氣管動脈栓塞，還是一個需要進一步探討的課題。

盡管BACE在肺癌治療中一直存在爭議，但目前業界公認肝癌的化療栓塞已是中晚期肝癌的首選治療方法，并且隨著栓塞劑的不斷創新和栓塞技術進步使得療效不斷提升［24］，肝癌的栓塞治療越來越被臨床所重視，甚至有人認為早期小肝癌的血管介入治療已達到與手術切除相同的生存期［25］。肺癌能否和何時也能實現這一目標，問題是如何使肺癌內的血管網完全栓塞同時避免并發癥的發生，解決這一問題的關鍵是找到全部的供血動脈、超選靶血管和合適栓塞劑的應用。

6.5 放療栓塞問題 放射性同位素90釔微球已應用于原發性肝癌和肝轉移瘤的放療栓塞或放化療栓塞，取得滿意效果［26］。國內蒙志斌等［27］用90釔玻璃微球經支氣管動脈放療栓塞治療肺癌，獲得較好近期療效。存在的問題是由于腫瘤血管分布不規則導致了微球在腫瘤血管床中分布不均勻，以致腫瘤各個區域所接受的內放射劑量具有很大的差異。血管豐富的區域接受較高的吸收劑量，可致腫瘤壞死;而血管分布稀疏的區域達不到殺滅劑量，腫瘤組織的血供情況直接影響90釔玻璃微球治療的效果。栓塞過程中異位的90釔玻璃微球還可對正常肺組織造成放射性損傷。理想的放射性核素微粒和支氣管動脈放療栓塞也是肺癌介入治療的重要研究方向。

7 展望

BAI能夠提高中晚期肺癌的近期療效已被廣泛認同和肯定，和全身化療相比有很多優點，與手術、放療、免疫、基因、生物靶向及其他治療結合能夠提高遠期療效或提高生活質量，但仍存在許多問題需要進一步研究探討。影像設備和技術的進步，術前已能夠對肺癌供血血管起源進行定位，以避免術中盲目尋找和遺漏［28］;微導管的出現和進一步改進可實現肺癌末梢毛細血管的化療栓塞，解決延長藥物作用時間和避免異位栓塞并發癥的問題;理想的放療栓塞顆粒的發現和應用，能殺死肺癌的G0期細胞或干細胞，顯著提高近期與遠期療效。總之，肺癌的血管介入治療效果達到甚至超過目前肝癌的療效已不再是一個遙遠的話題。

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