高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤的有效性和影像學特征分析

華媛媛，周敏，胡建國，熊正愛，曾飚

高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)作為一種無創治療方法，在子宮肌瘤的治療中逐步得到重視[1]。HIFU利用超聲波的生物學效應，將體外發射的超聲波聚焦于體內病變組織，使靶區內組織溫度驟升，出現凝固性壞死，從而靶向破壞病變，而對鄰近的正常組織影響較小[2]。HIFU相關的臨床資料積累較少，治療效果尚待進一步觀察，本研究探討了HIFU在子宮肌瘤治療中的臨床效果和影像學特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2010年1月－2012年12月重慶醫科大學附屬第二醫院經病史、癥狀、體征、超聲、MRI等診斷為子宮肌瘤的患者47例。所有患者均簽署知情同意書。入選標準：年齡大于18周歲；無再生育要求；有強烈保留子宮的愿望；入院診斷(主要診斷)為子宮肌瘤或多發性子宮肌瘤(包括漿膜下肌瘤、肌壁間肌瘤)；合并由子宮肌瘤導致的相應臨床癥狀，如異常子宮出血、貧血、尿頻尿急、便秘、腹痛、流產等；無實施鎮靜鎮痛的禁忌證；同意超聲消融治療。排除標準：有下腹部瘢痕，導致明顯聲衰減；有放療病史，累積劑量大于45Gy；懷疑有盆腔內組織器官粘連；宮頸肌瘤、黏膜下子宮肌瘤、帶蒂的漿膜下子宮肌瘤；俯臥位時，子宮肌瘤或增大的子宮仍壓迫直腸者；有未被控制的其他婦科疾病或全身疾病；治療前3個月曾接受過其他局部治療。

1.2 HIFU治療 采用重慶海扶技術有限公司生產的JC型聚焦超聲腫瘤治療系統，治療超聲換能器中心組合有超聲顯像探頭。麻醉(2010－2011年為全麻，2012年為鎮靜鎮痛麻醉)下，在非月經期進行單次治療。

1.3 隨訪指標

1.3.1 UFS-QOL調查[3]對出現子宮肌瘤相關癥狀的患者，在治療前及治療后1、3、6、12個月采用子宮肌瘤癥狀及健康相關生活質量的調查問卷(UFS-QOL)各進行1次評分。

1.3.2 影像學評估 在治療前及治療后1、3、6、12個月，對每例患者分別采用MRI和彩色多普勒超聲進行評價。

計算肌瘤體積及體積縮小率：在MRI影像中，采用HIFU-3DTPS測量軟件在軸位及矢狀位上選定的層面勾畫出所測組織的輪廓，以計算機三維測量軟件自動累加所有的選定層面得出所測組織的體積。在彩色多普勒超聲影像中，測量子宮肌瘤徑線，按橢球形體積公式計算肌瘤體積：體積(ml)=πabc/6(a、b、c代表病灶的3條最大徑線值)。體積縮小率=(治療前體積－每次檢查所測體積)/治療前體積×100%。

彩色多普勒血流顯像(CDFI)結果按Adler的半定量方法[4]進行評價。依據病灶內血流信號多少分0－Ⅲ級：0級，病灶內未見血流信號；Ⅰ級，少量血流，可見1～2處點狀血流，管徑＜1mm；Ⅱ級，中量血流，可見一條主要血管，其長度超過病灶的半徑或見幾條小血管；Ⅲ級，豐富血流，可見4條以上血管或血管相互連通交織成網狀。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。癥狀和UFS-QOL評分結果以x±s描述，組間比較采用方差分析；以中位數表示體積變化的集中趨勢；彩超與MRI所測治療后肌瘤體積變化率的比較采用非參數兩樣本配對檢驗；四格表數據比較采用Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

共47例患者入選并完成12個月的隨訪，年齡30～50歲，平均38.3歲。其中38例有子宮肌瘤相關癥狀。HIFU治療均按計劃順利完成，共對47例患者53個肌瘤進行了治療，治療時間最長115.3min，最短24.5min，平均為62.4min。

2.1 HIFU治療前后癥狀評分和UFS-QOL評分變化

38例癥狀性子宮肌瘤患者治療前及治療后1、3、6、12個月癥狀評分及UFS-QOL評分差異均有統計學意義(P＜0.05，表1)。38例癥狀性子宮肌瘤患者中34例治療后癥狀及生活質量得到改善。8例術前出現尿頻、6例術前出現便秘者在術后3個月癥狀消失；20例術前經量增多、經期延長者在肌瘤縮小后月經異常的癥狀逐漸改善，其中1例術前伴發貧血者(血紅蛋白59g/L)于術后6個月恢復正常。癥狀無明顯緩解者中2例肌瘤無縮小，分別于隨訪前1～3個月行子宮肌瘤剔除術或子宮切除術。

表1 HIFU治療前后癥狀評分和UFS-QOL評分(±s，n=10)Tab.1 Symptoms and UFS-QOL scores before and after HIFU treatment (±s, n=10)

表1 HIFU治療前后癥狀評分和UFS-QOL評分(±s，n=10)Tab.1 Symptoms and UFS-QOL scores before and after HIFU treatment (±s, n=10)

(1)P＜0.05 compared with before treatment; (2)P＜0.05 compared with one month after treatment; (3)P＜0.05 compared with three months after treatment

Time Scores of symptomsScores of UFS-QOL Before treatment 22.43±10.37 80.26±16.28 One month aft er treatment 14.23±7.28(1) 87.28±7.26(1)Three months aft er treatment 10.26±6.38(1)(2) 92.25±5.467(1)(2)Six months aft er treatment 7.32±5.23(1)(2)(3) 95.34±3.47(1)(2)(3)Twelve months aft er treatment 5.49±3.13(1)(2)(3) 97.22±3.23(1)(2)(3)

2.2 HIFU治療前后肌瘤體積的影像學評估 共對53個肌瘤進行了治療，術前通過計算機軟件在MRI圖像上測得子宮肌瘤體積為13.6～211.4mm3，中位體積70.5mm3；通過彩超測徑線后用公式計算所得體積為11.2～163.5mm3，中位體積為40.3mm3。MRI所測體積大于B超的95%可信區間為70%～97%，B超所測體積大于MRI的95%可信區間為2%～29%，表明兩種方法測量體積有差別，B超所測體積要比MRI小。

MRI隨訪肌瘤體積變化，術后1、3、6、12個月體積縮小率中位數分別為23.0%，38.3%，58.2%，61.3%。彩超隨訪肌瘤體積變化，術后1、3、6、12個月體積縮小率中位數分別為32.7%、38.1%、53.3%、56.7%。治療后1、3、6、12個月4個時間點，上述兩種測量方法檢測肌瘤體積變化率的結果一致，差異無統計學意義(P＞0.05)。5例術后6個月復查肌瘤明顯縮小，12個月復查時肌瘤較前增大。

2.3 HIFU治療后肌瘤體積變化與治療前肌瘤MRI強化程度、彩超CDFI的關系 HIFU治療前將肌瘤MRI增強掃描后分為等低信號(弱于或相當于子宮肌壁)和高信號(強于子宮肌壁)，將彩超CDFI值分為0-Ⅰ級(少量血流及以下)和Ⅱ-Ⅲ級(中量及以上血流)，將HIFU治療后肌瘤體積縮小率分為＞20%和≤20%，結果顯示治療前肌瘤MRI增強掃描強化信號越低，治療后肌瘤體積縮小越顯著，彩超所見瘤體內血流信號越少，治療后肌瘤體積縮小越顯著(P＜0.05，表2)。

表2 HIFU治療后肌瘤體積變化與治療前肌瘤MRI強化程度、彩超CDFI的關系Tab.2 Relationship between the fibroid size after HIFU treatment and the signal on MRI and CDFI before treatment

2.4 HIFU治療后無灌注區與術前肌瘤MRI強化程度、治療中B超灰度變化的關系 53個肌瘤治療后1個月隨訪MRI，45個(84.9%)肌瘤體積縮小，其中39個肌瘤內出現無灌注區；8個未縮小的肌瘤中均未出現無灌注區。無灌注區全部在瘤體內，無越過包膜到達正常子宮肌組織的情況。隨訪過程中，未見凝固性壞死區內有液化壞死灶形成，無灌注區體積隨隨訪時間的延長而逐漸縮小(圖1)。治療前肌瘤MRI增強掃描信號越低，治療后肌瘤內越容易出現無灌注區(P＜0.05)；治療中實時超聲監測到有灰度變化，治療后肌瘤內也易出現無灌注區(P＜0.05，表3)。

圖1 不同時間點的肌瘤MRI圖像Fig.1 MRI image of fibroids at different time pointA. Before treatment; B. One month after treatment, the edge of non-perfusion area was clear and the size of fibroid decreased; C. Three months after treatment, the edge of non-perfusion area was more cloudily and the fibroid decreased continuously; D. Six months after treatment, the edge of non-perfusion area was more cloudily and the size of fibroid continued to decrease

表3 HIFU治療后無灌注區與術前肌瘤MRI強化程度、治療中B超灰度變化的關系Tab.3 Relationship between non-perfusion area after treatment and the signal on MRI and intensity change on B ultrasound

3 討 論

目前國內外研究均顯示HIFU治療能有效減小肌瘤體積，改善癥狀和生活質量[5-7]。本研究中HIFU治療后癥狀評分和UFS-QOL評分與治療前比較差異均有統計學意義，肌瘤體積縮小發生率為84.9%，該結果同樣表明HIFU治療能明顯改善子宮肌瘤相關癥狀、提高患者生活質量。

子宮肌瘤的MRI影像學特征為：T1WI上多為等低信號，但與周圍組織界限不十分清楚，T2WI上包膜與周圍子宮肌組織界限清楚，肌瘤呈均勻低信號、均勻高信號、低信號病灶內夾雜斑片狀高信號等不同表現形式。通過增強掃描還可以顯示組織的血供情況。MRI不僅能很好地顯示肌瘤的實際大小和位置，還能有效地鑒別子宮肌瘤與子宮腺肌癥、實質性附件腫塊，是目前對子宮肌瘤進行診斷及定位最準確的影像技術[8]。

利用MRI圖像能準確計算對象的體積，本研究選擇MRI測量結果作為瘤體體積變化的標準，術后1、3、6、12個月肌瘤體積縮小率中位數分別為23.0%、38.3%、58.2%、61.3%。Ren等[9]報道HIFU治療后隨訪第1、3、6、12個月子宮肌瘤體積分別縮小為21.2%、29.6%、44.8%、48.7%，與本研究結果基本一致。比較MRI和彩超對同一子宮肌瘤的測量結果發現，彩超測得的體積要小于MRI，分析其原因，MRI采用的是逐層勾畫組織輪廓，軟件自動累加得出體積，近似于實體組織，而彩超計算體積的方法是假定肌瘤為標準的橢球體，與實際組織差距更大。雖然本研究中MRI與彩超兩種方法對肌瘤縮小率的判定無統計學差異，但在臨床上超聲檢查更為便捷、經濟，使用超聲隨訪治療效果更具有經濟學上的意義。

目前認為MRI是評價組織凝固性壞死與否的最佳影像學方法，HIFU治療后MRI增強掃描無灌注區與組織病理學上的凝固性壞死呈對應關系[10]。Venkatesan等[11]在子宮肌瘤經HIFU輻照后的MRI圖像和組織學對比觀察中發現，治療區組織發生了凝固性壞死，壞死區和周圍正常組織之間分界清楚，MRI測得的損傷區大小與實際測得值較吻合。熊正愛等[12]動態觀察經HIFU輻照的活體猴子宮發現：局部呈現凝固性細胞壞死，中央未發生液化，在周圍正常組織釋放的酶的作用下，壞死區從邊緣開始向心性地緩慢分解液化，逐漸吸收并由少量纖維組織代替，這些改變在MRI圖像中都能很好地顯示。本研究53個肌瘤中有45個體積縮小，其中39個出現無灌注區，另8個未縮小的肌瘤中未出現無灌注區。即凡術后瘤體內出現無灌注區，都伴隨有肌瘤體積縮小，但瘤體有縮小的，卻不一定有無灌注區出現。這可能是因為治療時雖然未達到典型的凝固性壞死程度，但也對肌瘤組織造成了一定程度的熱損傷，肌瘤逐漸發生退變吸收，該現象的具體原因還不十分確定，有待進一步探討。HIFU治療后瘤體內無灌注區的體積隨隨訪時間的延長而逐漸縮小，進一步證明凝固性壞死組織是可以吸收的。無灌注區組織沒有越過包膜到達正常肌組織的情況；隨訪過程中，未見凝固性壞死區內有液化壞死灶形成。

本研究發現，術前肌瘤增強掃描信號越弱，治療后越容易出現無灌注區，且肌瘤體積的縮小越明顯。因為MRI增強后信號強弱主要反映血供和組織學類型，故認為HIFU治療子宮肌瘤的療效可能與肌瘤內血流信號及組織類型有關。研究發現有血管時HIFU聚焦區域內血管直徑大小對血管周圍組織的升溫影響很大，隨著血管直徑增加，周邊組織60℃以上治療區域在減小[13]。HIFU對血管的作用受到血管管徑、血流速度和超聲特性的影響，直徑＜0.2mm的腫瘤微血管立即被破壞，但血流豐富的病灶，可將熱量迅速帶走，不能將血管閉塞，影響治療效果。血流越豐富，組織內平滑肌細胞含量越多，越不容易造成凝固性壞死，影響療效。

通過HIFU治療實時超聲監測灰度的變化，可以間接判斷治療劑量及效果。在本研究45個治療后體積縮小的子宮肌瘤中，有39個在治療中B超監測出現灰度變化。HIFU輻照后超聲灰度增加的主要原因有：熱效應使靶區瞬態達到高溫產生氣泡、空化效應產生大量微氣泡，使聲阻抗增加，這是輻照即刻出現回聲增強的主要原因；隨著時間延長，氣泡迅速消退，靶區組織發生凝固性壞死及組織結構改變，形成新的界面，聲像圖顯示的回聲增強。但是灰度變化與凝固性壞死也不完全對應，本研究中5例有灰度變化，但MRI增強掃描后未出現無灌注區，2例無灰度變化，卻在MRI增強掃描后出現了無灌注區。分析原因可能是實時超聲成像對療效的判斷標準(靶區灰度變化)受到多種因素的影響，治療時皮膚及皮下組織水腫可導致靶區組織的灰度變化減弱。有研究發現出現灰度增強的壞死組織光鏡下可見胞質內大量致密空泡，而灰度變化不明顯的凝固性壞死組織光鏡下可見細胞固縮、核溶解，空泡罕見[14]。所以在治療時不能單純以超聲灰度變化作為凝固性壞死的唯一指標，對沒有出現灰度變化的病例可參考肌瘤體積給予相應治療劑量，或通過超聲造影幫助判斷，避免治療劑量過大而增加不良反應的風險。

本研究結果初步顯示，鎮靜、鎮痛下HIFU治療子宮肌瘤是有效的，并明確了治療后肌瘤局部的MRI、彩超等影像學變化。HIFU可作為子宮肌瘤的一種無創治療方式。

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