從證病結合模式探討證候類中藥新藥的臨床研究方法

王少卿 高穎

辨證論治是中醫臨床理論體系區別于其他醫學體系的一大特色。中藥新藥的研制與中醫證候理論有著密切的關系。目前中成藥的臨床研究多采用病證結合的模式，即在明確疾病診斷的前提下，結合新藥功能主治，選擇適應證候，這是借鑒了化藥的臨床研究模式，有一定的局限性。而中醫治療強調辨證論治，遣方用藥均是首先針對證候而來。如六味地黃丸治療腎陰虛證，在中醫臨床中廣為應用，并在長期的臨床實踐中得到不斷發展和創新，應用范圍不斷擴大，腫瘤、慢性腎炎、更年期綜合征、自身免疫病如紅斑狼瘡、重癥肌無力等數十種疾病表現為腎陰虛證者均可運用其進行治療。如果單純運用病證結合的模式針對六味地黃丸進行研究，其主治范圍便會被禁錮于某一個具體疾病的腎陰虛證，主治范圍的外延無法擴展，大大縮小了其治療范圍，無法充分的發掘中藥的治療范圍及治療效果，不能充分的體現中醫的辨證理念與中醫特色。因此，證候類中藥新藥的概念被提出，證候類中藥即主治為中醫證候的中藥新藥［1］，區別于以往主治為某種疾病某一證候的中藥，其研究意義在于探索以證候為中心的、符合中醫診療模式的、可以體現中醫特色的中藥研發新模式。證候類中藥新藥的研究屢屢被提及，但卻始終未突破瓶頸［2］，本文針對證候類中藥的臨床研究方法進行探討。

1 證候類中藥的臨床研究模式

證候類中藥是主治為中醫證候的中藥新藥，其研究模式應當是以中醫證候為中心的，符合中醫診療模式及特點的。既往中藥的臨床研究多采用病證結合的模式，即針對某一個疾病的某一個證候來進行新藥研究，例如針對中風病的氣虛血瘀證進行了消栓顆粒的臨床研究。但是中醫診療是以證候為中心的，強調辨證論治，病證結合的模式將新藥的適應癥范圍局限在了所研究的疾病，例如消栓顆粒的藥物組成來源于著名方劑補陽還五湯，補陽還五湯作為益氣活血法的代表方劑，除了可以治療中風病氣虛血瘀證以外，對于冠心病、糖尿病腎病的氣虛血瘀證也有較好的療效。而正是因病證結合的研究模式，其適應癥范圍僅限于中風病的氣虛血瘀證。

因此證候類中藥的研究模式應當從借鑒化藥的病證結合模式過渡到符合中醫診療理念的證病結合模式。其研究應當在明確證候診斷的前提下確定可以反映同一證候特點的不同疾病來進行研究，即在同一個證候下選擇若干個疾病進行新藥研究。證候的選擇應當具有代表性，疾病的選擇需要充分參考前期證候學研究基礎，所研究證候必須是所選擇疾病的常見證候，而且所選擇的若干疾病需病因病機相似，預后轉歸相仿，以便于訪視點及療程的統一設定，使得臨床觀察具有可比性。例如針對氣虛血瘀證進行新藥研究，即可選擇中風病、冠心病、糖尿病腎病來進行研究，此三種疾病均為血管性疾病，病因病機相似，均為慢性病程，且氣虛血瘀證為此三種疾病的常見證候，符合證病結合的模式要求。

2 證候類中藥的證候的診斷標準

2.1 全面的證候診斷標準

鑒于醫學實踐的不斷發展和臨床情況的復雜性，尚無達成共識的證候診斷標準可供借鑒，目前形成的證候診斷標準有以下模式:定性定量的診斷模式、宏觀與微觀相結合的診斷模式、單純的證候診斷模式以及病證結合的證候診斷模式［3］。但是，上述診斷模式均是針對具體證候而來，其中唯有病證結合模式將疾病的因素納入了診斷標準，但僅限于特定疾病的特定證候。如果在證病結合、以證統病的模式下進行中藥新藥研究，現有的證候診斷標準存在不夠全面的問題。考慮到西醫疾病由于其發病機制及臨床特點的不同，其證候分布特征也存在差異，同一個證候在不同疾病中除核心共性癥狀外還會出現特異性表現，如腦梗死的氣虛血瘀證會出現肢體腫脹、肢體偏癱、肢體麻木，冠心病的氣虛血瘀證胸悶、氣短等癥狀更為明顯，糖尿病腎病的氣虛血瘀證會出現肌膚甲錯、癥瘕積聚等特異性癥狀。

在證病結合模式下的證候類中藥的證候診斷標準，當以證候為中心，兼顧疾病的不同特點，形成共性證候診斷標準。首先，核心證候診斷標準需確立，此核心證候診斷標準即單純的證候診斷標準，暫不考慮病(包括中醫和西醫的病)的特性;其次，根據所選擇的納入臨床研究的疾病，充分考慮其西醫病理因素，總結證候在疾病中的不同特異性表現，將其納入到診斷標準中去。形成“證”+“病”的診斷模式，以證候為核心，以疾病為外延，逐漸將外延放寬，納入疾病因素，豐富診斷標準。

2.2 證候轉化時的客觀判定

證候具有恒動性，在治療過程中，證候亦可隨著病情的變化而發生變化，可出現痊愈、好轉、加重、轉化等情況，臨床干預方法也會隨之而產生變化。如果證候出現轉化，例如在針對氣虛血瘀證的治療過程中，氣虛血瘀證轉化為痰熱腑實證，此時臨床干預應當從益氣活血法轉化為化痰通腑法，此種情況出現在臨床研究中時，需要運用證候診斷方法對轉化后證候進行判定，判定目前證候是否仍屬于所研究范疇，而目前的臨床研究中所采用的證候診斷計分表或是診斷量表大多僅針對所研究證候而研制，并不涉及所研究證候以外的項目，僅可對所研究證候進行判斷，無法對非研究證候進行判定，如果面對此種情況時僅運用專家經驗判斷的方法來對證候轉化作出判定，難免有不客觀之嫌。

此問題可以通過證候要素診斷量表來解決。在前期工作中，可先對納入臨床研究的若干疾病的證候分布規律進行總結，篩選出各個疾病中與所研究證候密切相關的證候(即常出現相互轉化的證候)，根據上述結果研制相應的證候要素診斷量表，可通過此量表進行證候的判定，判斷當前證候是否仍屬于所研究范疇。如果已非研究范疇，可作相應處理。

3 納入標準與排除標準

證病結合模式下的證候類中藥新藥研究的納入與排除標準需分為證候和疾病兩個方面，證候的納入與排除標準要統一，而疾病的納入與排除標準需分別制定。證候的納排標準中應當明確限定可納入的證候，而排除標準中需要加入對混雜證候的限定，如針對氣虛證的藥物的排除標準中應當排除陽虛證，針對陰虛證的藥物的排除標準中需要排除血虛證。

4 療效評價標準

證候療效評價尚無一個統一的標準，目前應用的證候評價方法有四級標準法、量表法、循證醫學法等方法［4-5］。證候類中藥療效評價時，疾病和證候的評價的均衡性是一個尚需考慮的問題［6］。首先，無論是運用四級標準法還是量表法，證候療效評價標準均涉及到與診斷標準同樣的問題，即標準內容涵蓋面的問題。疾病的證候表現并不完全相同且各有側重，評價時如何做到全面、客觀，仍然值得商榷。其次，隨著疾病的自然發展及藥物的干預，證候變化的同時疾病亦會產生變化，證候的變化會促使疾病好轉或是惡化，需要客觀評價。因此，客觀全面的評價證候與疾病，均衡證候與疾病的關系，仍是一個研究的難題。

證候類中藥新藥的臨床療效評價需分別對證候和疾病進行評價。證候的變化應當作為主要療效指標，疾病的變化作為次要療效指標［7-8］，新藥對證候的療效是決定證候類新藥是否可獲批的關鍵。證候的評價標準應當是統一的，而疾病的評價標準可分別參照現行國家或行業標準制定。首先，評價標準的設定需在充分考慮核心證候的基礎上，納入具體疾病的不同證候表現，擴大評價標準的涵蓋面，囊括證候在不同疾病中的特異性表現，以對證候進行全面的評價。其次，為了實現證候評價的客觀化，可綜合考慮醫生的客觀評價與患者的主觀感受，采用自評與他評相結合的模式。可將基于患者報告的臨床結局評價量表引入到證候評價體系中來，或根據其思路制定相關的量表，對證候療效進行評價。再次，在臨床研究開展之前，進行充分的證候學調查，明確證候與疾病轉歸之間的關系，以便判斷證候的轉化與疾病預后之間的關系。

5 療程

首先，證候的動態變化為療程設置帶來困難，證候的動態性使得其在治療過程中會出現如痊愈、好轉、加重、轉化等情況。如果在療程內證候發生痊愈或轉化的情況，繼續服藥有可能會因藥不對證而帶來不良反應，如果出現證候加重的情況，繼續服藥有可能對治療無益。由此可見，化藥的療程設置方法并不能夠契合動態波動的中醫證候。其次，目前的療程設置方法并沒有兼顧證候與疾病兩方面的因素。在證病結合模式下，證候類中藥面向證候的同時尚需面向不同的疾病，療程的設置不僅要考慮統一的證候因素，而且要結合不同的疾病因素，兼顧不同疾病的不同病理特點。

療程的設置首先要以前期證候特征研究為基礎，充分的考慮證候的特點，如風寒證變化迅速，常在數天之內即痊愈或者入里化熱，故而針對風寒感冒的藥物療程設置應當相對較短，數天即可，而血瘀證則相對穩定，變化相對緩慢，故而針對血瘀證的中藥療程多在數月。其次，療程的設置尚需結合疾病的特點，同一個證候在不同的疾病中往往有其特異性表現，病情轉歸預后均有不同。如血瘀證出現在外科疾病和內科疾病中時，其病因病機并不相同，療程亦不可一概而論。

證候具有“恒動性”，是不斷動態變化的，因此針對證候的中藥新藥臨床研究的療程推薦使用動態療程。動態療程的設置需綜合考慮前期證候學研究基礎及相關疾病病理特點來設定，以此為基礎經過預實驗得出動態療程的上限。在服藥過程中證候痊愈或轉化即可停藥，如未達到停藥標準且證候未轉化，則一直服用藥物至療程結束。

6 對照組

對照藥的選擇是關系到臨床試驗的質量的一個重要環節。證候類中藥新藥的對照組可以有對照證候和對照疾病兩種模式。對照證候的模式可以針對選定的證候選擇一個臨床常用藥物作為對照藥，在以證統病的模式下，納入臨床研究的不同疾病均使用同一種藥物來進行對照，如針對脾氣虛證的中藥新藥可以將四君子丸作為對照藥物，針對血虛證的中藥新藥可以將八珍顆粒作為對照藥物。對照疾病的模式則是針對不同疾病設置不同藥物來進行對照，如針對氣虛血瘀證的中藥新藥，中風病可選用消栓顆粒或腦安膠囊做對照藥，冠心病可選用通心絡膠囊做對照藥。

7 安全性觀察

證候類中藥的安全性觀察亦包括證候與疾病兩個方面。證候方面，關注患者服用藥物后出現的證候變化，是否出現證候不良事件，例如患者服用補氣藥物后是否會出現“上火”而出現口舌生瘡、便秘腹脹等癥狀，患者服用瀉下藥物是否出現納呆、胃脘冷痛等苦寒傷胃的癥狀。同時需觀察藥物的干預是否促使了證候的轉化，而證候轉化之后是否會使得疾病加重，因此證候的變化是安全性觀察的重要內容。疾病方面，應當將與疾病變化密切相關的一些指標例如血壓、血糖、心腦血管事件等作為安全性指標，觀察證候改善后疾病的變化，對證候和疾病的不良反應進行綜合觀察。

8 生物學指標的采集時點

針對證候進行新藥的研發，核心對象是證候的變化，因此生物學指標的采集時點應當打破化藥的采集模式，尋求在證候的拐點進行生物學標本的采集，以動態觀察證候的變化與生物學指標的變化的關系。證候拐點的尋找需建立在訪視點的合理設置的基礎之上，多時點動態采集證候變化的信息，判斷證候的轉歸，尋找證候拐點采集生物學指標。

9 討論

證候類中藥的研究方法雖然上文中已作討論，但仍有許多問題亟待解決。證候是動態時空、多維界面的，其復雜性決定了以證候為主治的證候類中藥的研究模式的探索難度。證候的診斷與評價便是其中最大的難點所在，如何在證候的動態變化中對其進行干預，并作出客觀判斷與評價仍待探索，而由此衍生出的療程、采血時點等問題均需依托于證候的診斷與評價方法的完善。因此，證候的診斷與評價方法是證候類中藥研究模式的核心所在，是需要探索與研究的重點。

證候類中藥新藥的研究方法雖仍在討論之中，但其理念的提出便已是中藥新藥研發的一大創新。證候類中藥的臨床研究應當是符合中醫特色的，能夠充分體現并發揮中醫優勢的。要改革創新，便需要打破常規，掙脫化藥的固有研究模式的束縛，突破瓶頸，開拓符合中醫特色與精髓的臨床研究新模式。

［1］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)［M］.北京:中國醫藥科技出版社，2002:361.

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［4］張永玲，王保和.中醫證候臨床療效評價方法研究進展［J］.山東中醫藥大學報，2010，34(5):464-465.

［5］黃毓娟，楊志宏，沈舒文.基于循證醫學的中醫藥臨床療效評價［J］.吉林中醫藥，2010:9(30):744-746.

［6］田元祥，翁維良，李睿.中醫臨床研究診斷標準的優化［J］.中華中醫藥雜志，2010，25(2):253-256.

［7］元唯安，朱蕾蕾，胡薏慧.關于中醫臨床療效評價的若干思考［J］.世界科學技術，2013，15(4):743-745.

［8］高穎.關于構建中醫臨床評價體系若干問題的思考［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2006，12(4):256-258.