柔肝化纖方聯合西藥治療肝硬化伴糖尿病肝腎陰虛型56例

黃鴻娜 黃晶晶 潘哲 王振常 毛德文 李民杰

目前，中國是肝病高發區，人口基數大，肝硬化合并有血糖升高的患者，在臨床上較常見。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)具有一定的“泛嗜性”，除了能侵犯肝臟外，偶爾也會侵犯人體的胰腺。可能影響胰島素的分泌，使其分泌減少，從而使血糖升高，導致HBV 相關性糖尿病，也稱肝源性糖尿病。特別是肝臟炎癥明顯時，引起的肝源性糖尿病在臨床上時有發生。筆者采用柔肝化纖方聯合治療肝硬化合并肝源性糖尿病，取得了滿意的療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

入選病例為廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科2011年1月至2013年1月收治的乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)住院患者112例。其中男89例，女33例，年齡33～86 歲，平均年齡乙肝肝硬化病程1～34年，糖尿病病程0～15年。按照隨機數字表法將患者分為治療組和對照組各56例。兩組患者的性別、年齡、病程資料比較，差異均無顯著性統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

全部病例診斷均符合乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病的診斷標準［1］，即以美國糖尿病學會2009年診斷標準。參照中華中醫藥學會糖尿病中醫防治指南［2］，臨床辨證符合肝腎陰虛型。乙肝肝硬化的診斷均符合慢性乙型肝炎抗病毒治療(2012年歐洲肝病研究學會指南)［3］。

1.3 治療方法

對照組患者給予兩組均采用西醫常規綜合治療:異甘草酸鎂注射液(天晴甘美，江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，藥品批號:20101002)、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江海正藥業股份有限公司生產，藥品批號:20100105)、促肝細胞生長素(威佳，威海賽洛金藥業有限公司生產，藥品批號:20100101)及前列地爾注射液(凱時，北京泰德制藥股份有限公司，藥品批號:20110104)，口服恩替卡韋片(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，藥品批號:20091009)0.5 mg/片，抗肝纖維化，護肝，利膽退黃，利尿消腫，胰島素降糖，常規腹腔穿刺放腹水術、嚴格控制鈉鹽攝入等內科治療，連用24 周。

治療組患者在對照組治療的基礎上給予柔肝化纖方加減治療:黃芪45 g、牡蠣30 g、黃精20 g、枸杞20 g、薏苡仁45 g、橘紅10 g、澤蘭30 g、雞內金15 g、鱉甲30 g、虎杖20 g、丹皮12 g、大棗15 g。氣虛乏力者，重用黃芪，加黨參、白術;畏寒、肢冷、舌淡者，加附子、肉桂;心悸不寧、脈細弱者，加熟地黃等隨癥加減。濃煎100 ml 早晚溫服，每天1 劑，連用24 周。

1.4 觀測項目

1.4.1 臨床療效判定 參考衛生部所制定《中藥新藥臨床研究指導原則》中消渴病(糖尿病)療效判斷標準判定臨床療效［4］。顯效:肝功能恢復，糖尿病得到控制;有效:肝功能和糖尿病有所好轉;無效:未達到上述標準者。

1.4.2 肝功能與血糖檢測 療程結束后比較兩組患者的療效，2 組均于治療前及治療24 周后進行檢測，記錄口干、口苦、乏力、消瘦、失眠、頭暈、腹脹、食欲等主觀感覺，檢測兩組患者肝功能指標(包括丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、血清白蛋白(serum albumin，ALB)、血清總膽紅素(serum total bilirubin，TBIL)、凝血功能凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 小時血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)。

1.5 統計學方法

統計分析軟件使用SPSS 19.0。計量資料使用t 檢驗，組內前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用成組資料t 檢驗，臨床療效比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療24 周結束后，治療組總有效率為80.35%，顯著高于對照組的總有效率69.64%。兩組臨床綜合療效總有效率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05，差異有統計學意義。可認為乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)患者治療組和對照組有差別，治療組治療的總有效率高于對照組治療，見表1。

表1 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)患者治療前后療效比較

2.2 肝功能指標比較

治療24 周結束后，觀察2 組ALT、AST、ALB 恢復狀況，組內前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用成組資料t 檢驗。其中ALT 方面，兩組內前后比較，治療組t=97.5934，P＜0.05，對照組t=74.918，P＜0.05，組內前后差異有統計學意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.2866，P＞0.05，兩組治療前差異無統計學差異，兩組治療后t=4.3453，P＜0.05，兩組治療后差異有統計學意義。兩組治療前后差值t=17.0139，P＜0.05，兩組治療前后差值的差異有統計學意義。AST 方面，兩組內前后比較，治療組t=137.743，P＜0.05，對照組t=117.477，P＜0.05，組內前后差異有統計學意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.62592，P＞0.05，兩組治療前差異無統計學差異，兩組治療后t=3.25579，P＜0.05，兩組治療后差異有統計學意義。兩組治療前后差值比較t=7.27345，P＜0.05，兩組治療前后差值比較，差異有統計學意義。ALB 方面，兩組內前后比較，治療組t=10.9445，P＜0.05，對照組t=6.46452，P＜0.05，組內前后差異有統計學意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.58865，P＞0.05，兩組治療前差異無統計學差異，兩組治療后t=0.96679，P＞0.05，兩組治療后差異無統計學意義。兩組治療前后差值比較t=3.26667，P＜0.05，兩組治療前后差值比較差異有統計學意義。TBIL 方面，兩組內前后比較，治療組t=117.561，P＜0.05，對照組t=97.2952，P＜0.05，組內前后差異有統計學意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.81092，P＞0.05，兩組治療前差異無統計學差異，兩組治療后t=6.12221，P＜0.05，兩組治療后差異有統計學意義。兩組治療前后差值t=7.04377，P＜0.05，兩組治療前后差值差異有統計學意義，見表2。

2.3 兩組凝血功能指標比較

治療24 周結束后，觀察2 組PT、PTA 的恢復狀況。組內前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用成組資料t 檢驗。其中PT 方面，兩組內前后比較，治療組t=9.33326，P＜0.05，對照組t=4.73013，P＜0.05，組內前后差異有統計學意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.63294，P＞0.05，兩組治療前差異無統計學差異，兩組治療后t=2.34756，P＜0.05，兩組治療后差異有統計學意義。兩組治療前后差值t=3.33473，P＜0.05，兩組治療前后差值的差異有統計學意義。PTA 方面，兩組內前后比較，治療組t=38.0133，P＜0.05，對照組t=27.9684，P＜0.05，組內前后差異有統計學意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.67231，P＞0.05，兩組治療前差異無統計學差異，兩組治療后t=2.22618，P＜0.05，兩組治療后差異有統計學意義。兩組治療前后差值t=7.47762，P＜0.05，兩組治療前后差值差異有統計學意義，見表3。

表2 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)患者治療前后肝功能比較

表3 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)患者治療前后凝血功能比較

2.4 兩組血糖、血脂指標變化比較

治療24 周后，2 組FBG、2hPG、HbA1c 均明顯下降，TC、TG 比較，組內前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用成組資料t 檢驗。其中FBG 方面，兩組內前后比較，治療組t=9.1423，P＜0.05，對照組t=5.84596，P＜0.05，組內前后差異有統計學意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.21091，P＞0.05，兩組治療前差異無統計學差異，兩組治療后t=8.89222，P＜0.05，兩組治療后差異有統計學意義。兩組治療前后差值t=2.41598，P＜0.05，兩組治療前后差值的差異有統計學意義。2hPG 方面，兩組內前后比較，治療組t=13.797，P＜0.05，對照組t=10.7702，P＜0.05，組內前后差異有統計學意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.58687，P＞0.05，兩組治療前差異無統計學差異，兩組治療后t=8.73313，P＜0.05，兩組治療后差異有統計學意義。兩組治療前后差值t=2.27987，P＜0.05，兩組治療前后差值差異有統計學意義。HbA1c 方面，兩組內前后比較，治療組t=7.50718，P＜0.05，對照組t=5.43359，P＜0.05，組內前后差異有統計學意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.45001，P＞0.05，兩組治療前差異無統計學差異，兩組治療后t=0.96679，P＞0.05，兩組治療后差異無統計學意義。兩組治療前后差值t=1.53976，P＞0.05，兩組治療前后差值差異無統計學意義。TG 方面，兩組內前后比較，治療組t=0.58482，P＞0.05，對照組t=1.32201，P＞0.05，組內前后差異無統計學意義。兩組間前、后比較，兩組治療前t=0.26242，P＞0.05，兩組治療前差異無統計學差異，兩組治療后t=1.87708，P＞0.05，兩組治療后差異無統計學意義。兩組治療前后差值t=0.51042，P＞0.05，兩組治療前后差值差異無統計學意義。TC 方面，兩組內前后比較，治療組t=0.919，P＞0.05，對照組t=0.64281，P＞0.05，組內前后差異無統計學意義。兩組間前、后比較，兩組治療前0.37405，P＞0.05，兩組治療前差異無統計學差異，兩組治療后t=0.58741，P＞0.05，兩組治療后差異無統計學意義。兩組治療前后差值t=0.20417，P＞0.05，兩組治療前后差值差異無統計學意義。見表4。

3 討論

肝源性糖尿病是Naunyn 于1906年首先提出，它是指慢性肝損害引起的糖尿病［5］。中醫學本沒有該病的診斷，根據發病的癥狀將其歸類為“肝著”、“積聚”、“黃疸”、“鼓脹”、“消渴病”等范疇。乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病的病機為:先天稟賦不足，外感邪毒致肝氣郁滯，肝失疏泄，脈絡瘀滯，內外相合，造成肝臟損傷，樞機不利，久病郁火，陰液虧耗、燥熱偏盛，以陰虛為本、燥熱為標，兩者互為因果，陰愈虛燥熱愈盛，燥熱愈盛則陰愈虛最終出現臨床諸多證候［6］。故治療上柔肝補腎，理氣健脾，擬以柔肝化纖方加減治療。柔肝化纖方是在全國名老中醫林沛湘(壯肝逐瘀煎)及關幼波教授治療肝炎肝硬化有效驗方基礎上組方而成的，治療上以健脾補腎柔肝為主，兼顧解毒活血、化痰軟堅散結，多年臨床應用顯示出良好的保肝、抗肝纖維化作用，聯合普萘洛爾能較好地改善肝硬化門脈高壓，其作用機制可能與降低門靜脈系統血流、改善肝功能及血管活性物質的代謝有關［7］。實驗研究證實該方能從信號轉導調控激活素A、卵泡抑素表達，從而減少肝細胞凋亡、促進細胞再生，從而達到改善肝組織病理、抗纖維化作用［8-9］，藥理學研究黃芪中有效成分黃芪皂苷、黃酮和多糖等能改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，加強葡萄糖轉運，增加糖原合成［10］。董琦等［11］研究黃精水提液可提高T2DM 胰島素抵抗大鼠葡萄糖轉運蛋白-4 基因表達率，發揮降低血糖的作用。李友元等［12］研究表明黃精多糖通過抑制蛋白非酶糖基化過程，抗氧化，清除自由基，延緩了胰腺纖維化，改善了胰島的分泌功能，降低實驗性糖尿病鼠血糖和血清糖化血紅蛋白濃度，提高血漿胰島素濃度及C 肽水平。鱉甲超微粉對大鼠HSC-T6 細胞增殖的影響，并降低了I 型膠原的含量，有效改善大鼠肝纖維化［13］。柔肝化纖方聯合治療乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病，療效顯著，肝功能狀況恢復良好，能有效降低血糖水平，值得臨床推廣應用，其機制可能緣于其能抗肝纖維化、改善肝功能，進而改善肝臟對血糖的調節作用，同時因部分中藥有直接降低血糖的作用，二者共同作用而見效。但由于目前的病例數太少，觀察時間較短，遠期療效有待進一步前瞻性研究，其機制有待進一步研究。

表4 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝腎陰虛型)患者治療前后生化檢查比較

［1］謝錦桃，劉軍，周盛鵬，等.美國糖尿病協會2009 糖尿病診療指南解讀［J］.中國全科醫學，2009，12(14):1255-1257.

［2］中華中醫藥學會.糖尿病中醫防治指南［J］.中國現代遠程教育，2011，9(4):148-151.

［3］金生.慢性乙型肝炎抗病毒治療2012年歐洲肝病研究學會指南［J］.中國實用內科雜志，2013，33(3):193-199.

［4］衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則［M］.北京:中國醫藥科技出版社，1993:215-218.

［5］鐘銳.慢性乙型肝病肝源性糖尿病臨床特征分析［J］.中國醫藥導報.2012，9(16):61-65.

［6］李丹清，蘇本利.肝性糖尿病［J］.醫學與哲學(臨床決策論壇版)，2010，31(11):11.

［7］王振常，黃晶晶，夏蘭，等.柔肝化纖顆粒聯合普萘洛爾對肝硬化門脈高壓患者血流動力學的影響［J］.時珍國醫國藥，2013，24(3):726-727.

［8］楊刪，王婷，王振常.柔肝化纖顆粒對肝纖維化大鼠肝細胞凋亡的影響［J］.科技創新，2011，12:122-123，24.

［9］楊刪，王婷，王振常.柔肝化纖顆粒對肝纖維化大鼠FS 表達的影響［J］.廣西中醫藥，2011，34(4):55-57.

［10］李承德，李靜靜，王琳，等.黃芪多糖對Fas 介導的糖尿病大鼠胰島β 細胞凋亡的抑制作用［J］.中藥材，2010，34(10):1579-1582.

［11］董琦，董凱，張春軍.黃精對2 型糖尿病胰島素抵抗大鼠葡萄糖轉運蛋白-4 基因表達的影響［J］.新鄉醫學院學報，2012，29(7):493-495.

［12］李友元，鄧洪波，張萍，等.黃精多糖對糖尿病模型小鼠糖代謝的影響［J］.中國臨床康復，2005，9(7):90-91.

［13］徐平華，靳世英，李寅超，等.基于血漿藥理學的鱉甲超微粉抗肝纖維化作用研究［J］.解放軍藥學學報，2013，29(1):9-12.