治療二型糖尿病胰島素抵抗中藥復方用藥規律分析

高爾寧 楊鴻 劉釗 鐘菊迎

胰島素抵抗是二型糖尿病主要發病機制之一，在二型糖尿病患者中患病率超過80%，深入分析中醫藥治療二型糖尿病胰島素抵抗的用藥規律，可為中醫臨床治療和新藥開發提供參考。中醫傳承輔助系統是在中醫藥行業科研專項研究中開發的一款用于名老中醫經驗繼承、臨床醫師個體經驗總結、方劑組方規律分析以及新藥處方發現的軟件，具有數據錄入、數據管理、數據查詢、數據分析、網絡可視化展示等功能。該軟件集成了改進關聯度系數法［1］、復雜系統熵聚類法［2］以及無監督熵層次聚類［3］等數據挖掘方法十分適合對具有混合性、離散性又具有連續性的中醫藥文獻中的方劑數據進行統計分析。為此，本文主要通過收集現代期刊文獻中治療二型糖尿病胰島素抵抗的方劑，通過運用“中醫傳承輔助系統軟件”分析了中醫藥治療二型糖尿病胰島素抵抗的用藥規律，并在此基礎上進行了新方分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

進入中國期刊全文數據庫檢索頁面，選擇跨庫初級檢索，檢索項為“題名”，檢索詞為“胰島素抵抗”，時間范圍是2007～2012年，匹配選項是“模糊”，其他選項設為“默認”，共檢索到3947 篇文獻。

1.2 選擇標準

從3947 篇文獻中選擇包含二型糖尿病胰島素抵抗的文獻。排除文獻綜述類，實驗研究類以及個別重復出現的文章。依據上述選擇標準，在3947 篇文獻中篩選出115 首方劑，記做115 條數據記錄。

1.3 中藥名稱的規范

參考《中華人民共和國國藥典》2010年版第一部上的中藥名稱，對文獻中出現的中藥名稱進行了統一規范，如生地統稱為地黃，川芍統稱為赤芍，生黃芪統稱為黃芪，麥門冬統稱為麥冬。

1.4 數據庫建立

選擇“中醫傳承輔助系統”的數據管理模塊中的“方劑管理”，將整理好的方劑數據逐一進行錄入，建立關于二型糖尿病胰島素抵抗的方劑數據庫，并對所錄入的數據進行審核。

1.5 數據分析

通過“中醫傳承輔助系統”中“數據分析”模塊中“方劑分析”功能，進行組方規律分析。

1.5.1 藥物頻次統計 將方劑中每味藥物的出現頻次按照由高到低排序，并可以導出Excel 文件。

1.5.2 基于改進關聯度系數法分析兩兩藥物間關聯度 藥對之間的相關性有正相關和負相關之分，同時出現或者同時不出現為正相關，不能同時出現為負相關。通過計算數據庫中兩兩藥物之間的關聯度系數，來表示藥對之間的相關性［1］。該算法不僅可以描述變量之間的線性關系，也可以描述變量之間的非線性關系，十分適合中藥方劑藥物之間關聯度的分析。首先選擇合適的相關系數和懲罰系數，然后點擊提取組合按鈕，可以得到115 首方劑中兩兩藥物之間的關聯度系數。

1.5.3 基于復雜系統熵聚類的核心組合分析 以改進關聯度系數算法分析得到的結果為基礎，再進一步進行復雜系統熵聚類分析［2］，可以得到2～3 味藥的核心組合，其計算規則是根據兩兩藥物之間的關聯系數值來判斷這兩種藥物是否是親密變量，如果三個變量之間任意兩個變量都是親密變量，那么這三個變量就聚成一堆，依次類推，直到算法收斂，即不能再往堆里加任何元素。復雜系統熵聚類方法是一種不需人工監督的模式發現算法，它能自發的提取出信息量最大的組合，聚出來的組合內元素的相關都特別大。它可以定性定量地發現藥物之間的相關性，所以不僅可以挖掘出名醫名家經驗的核心組合，還可以挖掘出隱藏于方劑配伍之中的而沒有被臨床醫家所重視的核心組合，非常適合用于新藥處方的發現。

1.5.4 基于無監督的熵層次聚類的新處方分析 在核心組合分析的基礎上，點擊提取組合按鈕，通過無監督的熵層次聚類分析，可以得到用于新方聚類的核心組合，在此基礎上進一步聚類得到新藥處方。

1.6 應用軟件

中醫傳承輔助系統軟件v1.1 版本，由中國中醫科學院中藥研究所楊洪軍教授提供。

2 結果

2.1 藥物頻次統計

對錄入的115 條方劑中所包含的單味中藥進行“頻次統計”，可得到178 種藥物頻次從高到底的排序。使用頻次在10 次以上的有35 味。

2.2 基于改進關聯度系數法分析得到的兩兩藥物間關聯度

根據數據庫中的方劑數量，選擇合適的相關系數和懲罰系數，進行聚類分析得到178 種藥物中的兩兩關聯系數，其中關聯系數在0.02 以上的有38 對，見表2。

表1 二型糖尿病胰島素抵抗方劑中出現頻次10 次或10 次以上的中藥

2.3 基于復雜系統熵聚類分析得到的藥物核心組合

以改進關聯度系數算法分析得到的結果為基礎，再進一步進行復雜系統熵聚類分析，得到21 種2 味藥的核心組合(見表3)，以及5 種3 味藥的核心組合(見表4)。

表2 基于改進關聯度系數法的藥物間關聯度分析

表3 治療二型糖尿病胰島素抵抗的2 味藥核心組合(支持度為18%)

表4 治療二型糖尿病胰島素抵抗的3 味藥核心組合(支持度為18%)

2.4 網絡圖展示

網絡圖展示可以顯示出藥物核心組合中所包含的中藥藥物之間的關聯性，圖1為18%支持度下用藥模式的分析結果。結果顯示，黃芪、地黃、葛根與其他藥物的關聯較多，在配伍中屬于應用比較廣泛的藥物。其他藥物多與其直接或間接相關。

圖1 分析結果的網絡化展示

2.5 基于無監督的熵層次聚類的新方分析

根據數據庫中方劑的數量，結合經驗判斷和不同參數下的數據預讀，選擇相關系數為10，懲罰系數為5，進行聚類分析，在此基礎上再點擊提取組合按鍵，得到22 個核心組合，在此基礎上進一步聚類得到11 個新處方。結果見表5、表6。

表5 用于新方聚類的核心組合

表6 基于無監督的熵層次聚類的新處方

3 討論

現代中醫研究認為2 型糖尿病胰島素抵抗屬于本虛標實的病證，以陰虛為本，燥熱為標。臨床患者也以氣陰兩虛證最為常見，且此階段持續時間長，疾病后期則正氣不足，可見血瘀、痰阻和濕熱等實邪表現［4-5］。從運用中醫傳承輔助系統軟件進行的2 型糖尿病胰島素抵抗中醫臨床用藥規律來看，26 種用藥模式中所包含的12 味中藥均是頻次居于前12 位的中藥，基本上可以認為這12 味中藥是治療二型糖尿病胰島素抵抗的核心用藥，其相互配伍模式也就是核心用藥組合模式，代表著醫家常用用藥規律。這12 味藥物包含了益氣養陰的黃芪、白術、山藥、麥冬;清熱燥濕涼血的黃連、葛根、蒼術、玄參、地黃，活血通脈的丹參，利水滲濕的茯苓等，與臨床“益氣養陰、清化濕熱痰濁、活血化瘀”等用藥的思路相一致。同時，現代藥理研究也顯示黃芪、地黃、丹參、黃連等中藥具有改善糖尿病胰島素抵抗的作用，其配伍使用可以達到增效的作用［6-9］。

在3 味藥物核心組合中，出現頻次最高的是“黃芪，地黃，丹參”，而這3 味藥恰是所有方劑中所包含的178 種中藥中出現頻次最高的3 味中藥，這說明出現頻次較大的中藥其組合模式往往較多，這也是軟件中熵方法的思路體現。這種組合模式的發掘能夠為新藥的開發研究提供有益的參考和依據［7-8］。

研究所得到的11 個新處方是基于中醫傳承輔助系統軟件所集成的數學算法對數據庫中178 味治療二型糖尿病胰島素抵抗藥物中關聯度最大的2 味和3 味藥物進行分析得到，可再通過聘請有臨床經驗的專家對新處方進行判斷和評價來確立用于治療二型糖尿病胰島素抵抗的新藥研發的候選處方。

［1］趙亞麗.一類復雜系統的熵方法研究［D］.北京:中國科學院自動化研究所，2005.

［2］唐仕歡，陳建新，楊洪軍，等.基于復雜系統熵聚類方法的中藥新藥處方發現新思路［J］.世界科學技術(中醫藥現代)，2009，11(2):225-228.

［3］Hongjun Yang，Jianxin Chen，Shihuan Tang，et al.New Drug R＆D of traditonal Chinese medicine:role of data mining approaches［J］.Journal of Biological systems，2009，17(3):329-347.

［4］柳紅芳，李潔，李慧萍，等.2 型糖尿病胰島素抵抗患者中醫證候特征及血脂水平的臨床研究［J］.北京中醫藥大學學報，2009，16(1):1-4.

［5］肖燕倩，楊志新，郭美珠.2 型糖尿病胰島素抵抗(IR)與中醫辨證分型的相關性研究［J］.中華中醫藥學刊，2007，25(4):743-745.

［6］周俐，張曙輝，于珍，等.黃芪對糖尿病胰島素抵抗及血清脂聯素影響的臨床研究［J］.新中醫，2007，39(5):82-83.

［7］呂秀芳，孟慶宇，郭新民.地黃水提液對2 型糖尿病大鼠胰島素抵抗及resistin 基因mRNA 和蛋白表達的影響［J］.中國中藥雜志，2007，32(20):2182-2184.

［8］高芳，岳桂華，王慶斌.黃連素改善Ⅱ型糖尿病患者胰島素抵抗的臨床研究［J］.甘肅中醫，2002，15(6):34-36.

［9］趙紀剛.復方丹參注射液治療2 型糖尿病患者胰島素抵抗的臨床研究［J］.河北中醫，2007，29(6):549-550.