金水寶膠囊預防經皮冠狀動脈介入治療后對比劑腎病的臨床研究

張彤 陳松 宮照偉 閆述鈞 王志遠

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是心內科常用的治療方法，對比劑廣泛應用于PCI治療的過程中。對比劑常用碘劑，藥物最終從腎臟排出，因此具有一定的腎毒性，誘發急性腎損傷亦稱對比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)，發病率達0.3%～14.5%［1］。因此，有必要對CIN 實施有效的預防措施。目前僅水化治療被循證醫學證實為預防CIN 的有效措施［2］，其原理是稀釋碘劑，促進排出。雖然CIN 的發病機制尚未闡明，但氧化應激反應增強是CIN 發病的重要環節。金水寶膠囊的主要成分為冬蟲夏草發酵蟲草菌粉CS-4，具有增強機體免疫功能的作用。最近研究顯示，其能夠減少機體的氧化應激水平［3］。本次研究將金水寶膠囊引入到CIN 的預防領域，以期為臨床應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年5月至2013年8月在哈爾濱醫科大學附屬第四醫院心內科住院擇期行PCI 治療患者60例，按入院順序分成觀察組和對照組，各30例。排除標準:(1)未控制的嚴重高血壓，糖尿病;(2)凝血功能異常;(3)近期應用腎毒性藥物;(4)惡性腫瘤患者;(5)精神障礙患者。兩組患者一般資料年齡、性別、體重指數、對比劑用量、心肌梗死數、利尿劑用量，以及血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)聯合用量具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法

兩組患者術前、術后均給予抗凝治療，術中對比劑為等滲的碘克沙醇，并根據患者情況酌情使用β 受體阻斷劑、鈣拮抗劑、利尿劑以及ACEI/ARB 口服藥物。對照組造影前4小時開始并持續至造影后12 小時采取水化治療，按1 ml/(kg·h)的速度靜脈滴注等滲鹽水。觀察組在水化治療的基礎上，于術前3 天給予金水寶膠囊(江西濟民可信有限公司，批號:100527，0.33 g/粒)3 粒，一天3 次口服，共5天。治療措施得到患者本人及家屬知情，并經本院醫學倫理委員會批準同意。兩組患者均無脫落。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者CIN 的發病率，CIN 的診斷標準:24 小時內血清肌酐升高大于基線的25%或者大于44.2 μmol/L。于術前2 小時、術后4 小時術后、48 小時靜脈采血檢測兩組患者血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)、血清丙二醛(methane dicarboxylic aldehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)。血生化儀檢測BUN、Scr，試劑操作盒檢測MDA、Cys C，黃嘌呤氧化酶法測定SOD活性。

1.4 統計學處理

應用SPPS 17.0 統計軟件進行數據分析，本實驗各組數據均為重復測量的計量資料，以均數±標準差(±s)表示，各組指標均符合正態分布且方差齊，故組內各時間點均數比較采用重復測量方差分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 BUN、Scr、Cys C 的檢測結果

兩組BUN、Scr 各時間點濃度符合正態分布且方差齊(Bartlett 球形檢驗F=0.000)，重復測量方差分析無明顯差異(BUN:F=1.986，P=0.167;Scr:F=1.959，P=0.158)。兩組Cys C、MDA 各時間點濃度符合正態分布且方差齊(Bartlett 球形檢驗F=0.000)，重復測量方差分析具有明顯差異(Cys C:F=5.043，P=0.019;MDA:F=5.410，P=0.017)，且以術后24 小時濃度最高，術后48 小時濃度回落。兩組SOD 各時間點濃度符合正態分布且方差齊(Bartlett 球形檢驗F=0.000)，重復測量方差分析具有明顯差異(F=5.039，P=0.011)，術后24 小時、48 小時濃度逐漸升高，至術后48 小時濃度最高，見表1。

2.2 CIN 發病率及不良反應

兩組患者均未出現CIN 和不良反應。

3 討論

對比劑腎病是指發生于使用對比劑后的急性腎功能損傷，通常24 小時內血清肌酐升高大于基線的25%或者大于44.2 μmol/L［4］。隨著心血管疾病發病率的逐年升高，PCI更廣泛用于臨床，對比劑的使用率也隨之上升，臨床上通常使用對比劑為水溶性碘對比劑，這種藥物需以原形經腎臟排出，從而導致CIN 的發生。其發病機制包括腎血管收縮、血液黏稠導致的腎血流減慢，組織供氧減少;氧化應激反應增強及細胞炎性因子的形成;以及直接的細胞毒性，其中氧化應激反應增強占有重要地位［5］。CIN 的發生不僅延長了患者的住院時間，更增加了嚴重不良心臟事件的發生風險，因此，有必要對CIN 實施有效的預防措施。目前，水化療法是唯一被循證醫學證實預防CIN 的有效措施［2］，本次研究亦在水化治療的基礎上進行。

表1 兩組患者BUN、Scr、Cys C、MDA、SOD 結果比較(n=30，±s )

表1 兩組患者BUN、Scr、Cys C、MDA、SOD 結果比較(n=30，±s )

組別 BUN(mmol/L) Scr(μmol/L) Cys C (mg/L) MDA(nmol/mg·prot) SOD(U/ml)觀察組術前2 小時 5.62±1.58 85.81±16.51 1.12±0.28 20.65±3.01 265.39±23.66術后24 小時 5.79±1.49 87.45±17.22 1.81±0.30 16.04±2.72 312.96±23.12術后48 小時 5.83±1.55 87.15±16.97 1.52±0.29 12.67±2.06 388.79±26.39對照組術前2 小時 5.67±1.59 85.87±24.31 1.12±0.31 20.45±2.96 268.14±22.98術后24 小時 5.75±1.36 87.14±21.47 2.01±0.29 18.41±2.54 285.64±24.35術后48 小時 4.83±1.06 88.63±22.45 1.83±0.32 16.10±2.68 304.47±25.32

血清Scr 為臨床評估CIN 的常用指標及診斷標準。但只有當腎小球濾過率下降大于30%以上時，血清Scr 才會有顯著變化，并且，血清Scr 常受患者性別、飲食、肌肉量等因素的影響［6］。Cys C 是另一種能夠反映腎小球濾過功能的標志物，血液中的Cys C 經腎小球濾過，部分Cys C 經近曲小管重吸收隨后又被完全分解，不影響血液中的濃度;另外Cys C 與Scr 相比有不受性別、飲食、肌肉量因素影響的優勢，當腎小球濾過率小于70 ml/min 以下時，Cys C 即可有明顯升高，因此對于Scr 正常的腎功能損傷，Cys C 更具有特異性［7］。陳華茜等［8］研究顯示，血清胱抑素C 評價冠脈介入術后對比劑腎病更具有優越性。本組研究顯示，兩組患者術前、術后血清BUN、Scr 無顯著差異，而Cys C 術前與術后變化明顯，提示Cys C 相對于BUN、Scr 評價腎功能更敏感，與文獻報道一致。

國內外研究顯示，使用對比劑后能夠增強機體的氧化應激，導致機體產生大量的自由基，進而損害內皮細胞。腎臟是機體氧化應激的靶器官，對比劑進入機體后，腎皮質抗過氧化氫酶和SOD 的活性均減弱［9］。MDA 是脂質過氧化的終產物，其在體內自由基與細胞膜下不飽和脂肪酸反應下生成，引起組織損傷，因此MDA 的水平能夠反映機體的抗氧化應激反應能力。SOD 具有抗氧自由基的作用，其是以超氧陰離子為唯一底物的酶類清除劑。SOD 的水平與MDA 的水平常呈反比關系。二者結合更能反應體內機體的氧化應激能力。

金水寶膠囊，是冬蟲夏草中蝙蝠蛾擷青霉Cs-4 菌株人工純化的發酵產物，廣泛應用于呼吸系統、心血管系統、泌尿生殖系統及免疫系統［10］，在泌尿系統中，金水寶主要應用于治療糖尿病腎病及腎功能衰竭。近來研究發現，其具有抗氧化應激反應的功效。金水寶可通過清除氧自由基，而改善氣道功能［3］。金水寶還可以通過升高腎組織的SOD 含量改善腎功能［11］。本次研究首次將金水寶引入對比劑腎病的預防領域，結果顯示，金水寶可以降低體內MDA 水平以及升高SOD 水平，其對對比劑引起的腎損傷起到了較好的預防作用。金水寶通過減輕機體的氧化應激反應預防對比劑腎損傷可能是其機制之一，其是否通過其他途徑改善腎組織功能仍需進一步研究。本次研究結果對于CIN 的預防，以及擴大金水寶膠囊的應用范圍都有重要意義。

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