常用哮喘控制藥物的安全性

葉曉芬 蔡映云 呂遷洲

（1. 復旦大學附屬中山醫院藥劑科 上海 200032; 2. 復旦大學附屬中山醫院老年病科 上海 200032）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種常見的慢性呼吸道疾病，其病情分為急性發作期、慢性持續期和臨床緩解期。哮喘治療藥物分為控制藥物和緩解藥物，其中控制藥物通過抗炎作用使哮喘的慢性氣道炎癥得到控制、從而預防哮喘發作，用于哮喘慢性持續期和臨床緩解期治療，具體包括吸入糖皮質激素（inhaled glucocorticoids,ICS）、全身用糖皮質激素、白三烯受體拮抗劑、長效β2-受體激動劑（long-acting β2-agonists, LABA）（須與ICS聯合用藥）、茶堿緩釋制劑、色甘酸鈉、抗免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）抗體以及其他有助于減少全身用糖皮質激素劑量的藥物等[1-2]。哮喘控制藥物需長期使用，其長期用藥是否安全？本文就常用哮喘控制藥物的安全性作一概述。

1 糖皮質激素

糖皮質激素是最有效的控制哮喘氣道炎癥的藥物，吸入用藥為首選用藥途徑[1,3]。ICS是最常用的一類哮喘控制藥物。

ICS的最常見不良反應為咽喉部的局部不良反應，包括聲音嘶啞、發音困難、咽部不適和念珠菌感染。選用干粉吸入劑或氣霧劑加儲霧罐可以減少藥物在口咽部的沉積，從而減少上述局部不良反應。吸入ICS后及時用清水含漱口咽部也可減少ICS的不良反應。

需要重視的是ICS的全身不良反應。不過，由于吸入用藥的劑量較小且通過消化道和呼吸道進入血液的藥物大部分會被肝臟滅活，故其全身不良反應較少。ICS的全身不良反應的多少與其劑量、藥代動力學特征、給藥方式和個體對糖皮質激素敏感性的差異有關。例如，不同ICS的肝臟首過代謝率不同，其中丙酸倍氯松為70%左右，而新一代的ICS達90%以上，即藥物經肝臟處理后幾乎已無生物活性，全身不良反應明顯減少[4]。研究顯示，已上市的ICS的全身不良反應有差異，等效劑量下環索奈德、丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反應較少[5]。長期吸入高劑量ICS后可能出現的全身不良反應包括皮膚瘀斑、腎上腺功能抑制和骨密度降低等。現有證據表明，成人哮喘患者每天吸入＜400 μg的布地奈德（或等效劑量的其他ICS）不會出現明顯的全身不良反應[3]。

老年哮喘患者的伴發疾病較多，如青光眼、白內障、高血壓、糖尿病和骨質疏松癥等。研究表明，ICS可能與白內障和青光眼的發生有關，但前瞻性研究沒有發現ICS與后囊下白內障的發生有明確關系[3]。對伴有白內障和青光眼的患者，在使用ICS期間應予密切的眼科隨訪。高血壓和糖尿病患者使用ICS一般不會引起病情加重，但對吸入高劑量ICS者仍應加強血壓和血糖監測。一項薈萃分析顯示，老年患者每天吸入1 000 μg丙酸倍氯松（或等效劑量的其他ICS）發生非椎體性骨折的風險約提高12%，但相比其他常見的危險因素，高劑量ICS對老年患者骨折的影響還是很小的[6]。

目前沒有證據表明ICS會提高肺部感染（包括肺結核）的發生率，故對伴有活動性肺結核的哮喘患者可在抗結核治療的同時給予ICS治療[7]。對伴有細菌或真菌等肺部感染的患者，在抗感染治療的同時也可給予ICS治療。

對ICS在兒童患者中的安全性評估都是在＞5歲兒童中進行的，關注點主要是生長抑制和腎上腺皮質功能抑制等。2008年“全球哮喘防治創議（Global Initiative for Asthma, GINA）”發表的指南[8]指出，≤5歲兒童患者使用治療劑量的ICS是安全的，且臨床受益大于潛在風險。通常來說，低劑量ICS是安全的，一般不會引起嚴重的全身不良反應。然而，高劑量ICS可能對兒童生長和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA）軸有影響，但這種影響是短期的[8]。ICS的生長抑制作用主要發生在用藥的第1年間[4]。目前認為，部分哮喘兒童患者雖然在使用ICS的初期有生長抑制現象，但他們身高的增長時間長于其他兒童，故最終仍可達到正常身高。Agertoft等[9]對使用ICS的兒童患者進行的平均9.2年的隨訪觀察顯示，兒童患者每天平均吸入412μg的布地奈德并不影響其成年后的最終身高。中、低劑量ICS對腎上腺皮質無明顯抑制作用，但長期使用高劑量ICS可能對腎上腺皮質產生明顯的抑制作用，故兒童患者必須避免長期使用高劑量ICS[4]。哮喘兒童患者長期使用400 μg/d的布地奈德（或等效劑量的其他ICS）一般不會引起具有臨床意義的腎上腺皮質功能抑制，但使用過高劑量ICS（＞1 000 μg/d的布地奈德或等效劑量的其他ICS）有引起腎上腺危象的個案報道[10]。當然，我們也必須認識到，哮喘控制不良本身對兒童患者生長和發育的影響程度有可能超過ICS的影響。

哮喘控制藥物中不推薦長期口服糖皮質激素，但吸入高劑量ICS聯合LABA治療無效的慢性持續性哮喘或激素依賴性哮喘患者可使用口服糖皮質激素治療（采用每天或隔天清晨頓服的給藥方式）。口服糖皮質激素的全身不良反應主要有骨質疏松癥、高血壓、糖尿病、HPA軸抑制、肥胖癥、白內障、青光眼和皮膚瘀斑等。對伴有結核病、感染、骨質疏松癥、青光眼、糖尿病或消化性潰瘍等疾病的患者，應慎用口服糖皮質激素。若必須使用，則需做好相應預防措施，如對伴糖尿病者應加強血糖水平監測并調整降血糖藥物劑量、對伴消化性潰瘍者應預防性使用抑酸劑等。

2 LABA

目前用作哮喘控制藥物的LABA主要是沙美特羅和福莫特羅，一般推薦聯合使用ICS和LABA。此兩類藥物聯合使用有協同的抗炎和平喘作用，可獲得相當于或優于加倍劑量ICS的療效而無高劑量ICS的不良反應。雖然LABA治療哮喘能夠提供很大的益處，但其安全性一直受到關注。

與所有β2-受體激動劑一樣，LABA也可能引起心血管系統和中樞神經系統的不良反應如心悸、心動過速、心律失常、QTc間期延長、興奮和支氣管異常痙攣等。LABA的安全性評估主要在成人中進行，對兒童患者的評估尚不全面。美國FDA曾于2003年發出警告：沙美特羅“可能使部分患者發生致死性哮喘”；2005和2006年又對其他LABA發出了同樣的安全性警告。美國FDA指出：一系列的臨床數據分析顯示，LABA的使用與兒童和成人哮喘患者癥狀的嚴重惡化、住院甚至部分患者死亡的風險提高有關[11]。因此，現對LABA的使用有一個特別要求，即LABA決不應單獨用于治療兒童或成人哮喘而必須與其他哮喘控制藥物（如ICS）聯合使用，且只有經其他哮喘控制藥物治療不能充分控制哮喘的患者才能長期使用LABA。LABA的作用強度與其劑量并無顯著的線性關系，增加劑量不能相應地提高療效，而全身不良反應卻會明顯增加。目前，對每天使用的LABA劑量也有規定，沙美特羅和福莫特羅的日使用限量分別為100和36 μg。

3 白三烯受體拮抗劑

白三烯受體拮抗劑是除ICS外唯一可以單獨使用的哮喘控制藥物，可用作輕度哮喘的治療藥物和中、重度哮喘的聯合治療藥物[1]，但其作用不如ICS，也不能替代ICS。白三烯受體拮抗劑的安全性較好，其中使用扎魯司特治療可出現短暫的肝酶水平升高（可能是肝毒性的早期表現），對肝功能不全者應定期監測肝功能[12]。孟魯司特治療的耐受性相對較好，不良反應少，主要不良反應為頭痛、腹瀉、面部潮紅和腹部痙攣等，也有全身性蕁麻疹和肝毒性的報道[13]。美國FDA曾發布過有關孟魯司特引起自殺的安全性警告，其制造商默克公司也多次更新孟魯司特的說明書，先后增列了以下不良反應：震顫、抑郁、自殺傾向和焦慮。有文獻報道，使用白三烯受體拮抗劑的患者可能出現Churg-Strauss綜合征，但此病與白三烯受體拮抗劑間的因果關系尚未得到肯定。目前認為，此病的發生可能與哮喘得到控制后ICS劑量減少、使得原來因ICS作用而受到抑制的炎癥狀態又重現有關。

白三烯受體拮抗劑在兒童哮喘的治療中有較重要的地位，可以用于不能正確掌握吸入給藥動作的哮喘兒童。白三烯受體拮抗劑的安全性總體良好，用于哮喘兒童的主要不良反應為一過性皮疹、流感樣癥狀、頭痛和腹痛等。部分使用扎魯司特的哮喘兒童有一過性可逆的肝酶水平升高（偶見明顯肝功能異常），提示使用該藥治療期間應監測肝酶水平，且不應用于肝功能異常兒童[4]。

4 茶堿緩釋制劑

茶堿類藥物有支氣管擴張作用，其中茶堿還有抗炎和免疫調節作用并能增加膈肌的收縮力。2006年，GINA把茶堿緩釋制劑列為哮喘控制藥物之一；2008年，《中國哮喘防治指南》指出，對我國貧困地區或低經濟收入的哮喘患者，可將聯合使用ICS和茶堿緩釋制劑用于單用ICS不能控制的慢性哮喘患者的一線治療[1]。茶堿類藥物的常見不良反應有胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、胃部不適等）、心血管系統癥狀（心動過速、心律失常等）和中樞神經系統癥狀（興奮、譫妄、精神失常、驚厥等）。茶堿的有效血藥濃度和中毒濃度較為接近，治療窗窄，不良反應較多，而且許多因素（如年齡、吸煙、聯合用藥等）都會對其的代謝和清除產生影響。不過，目前常規使用小劑量茶堿緩釋制劑治療哮喘，此時一般不會導致中毒癥狀，安全性和療效均較好。因此，使用治療劑量的茶堿緩釋制劑不一定需要監測茶堿血藥濃度，用藥過程中僅監測上述常見不良反應即可。當然，對部分患者不推薦長期使用茶堿緩釋制劑。例如，伴有消化道潰瘍患者使用該藥可能導致潰瘍癥狀加重、甚至出現消化道出血；伴有心律失常患者使用該藥可能使心律失常加重；高齡或伴有肝、腎功能不全患者因對茶堿代謝和清除減少，可能出現毒性癥狀，建議監測茶堿血藥濃度。對兒童患者，茶堿緩釋制劑的作用不如低劑量ICS，且更容易發生不良反應[8]。

5 結語

總之，哮喘控制藥物總體上還是比較安全的。但對特殊人群（如老人、兒童等）或使用高劑量ICS、或長期使用LABA或茶堿緩釋制劑治療的患者，應加強安全性監測。

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