米格列醇的臨床不良反應及合理用藥

裴 麗，羅 艷，黃顯金，黃欣欣，李 翔

0 引言

近年來，全球范圍內慢性非傳染性疾病普遍呈上升趨勢。尤其2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)作為21世紀最具挑戰性的健康問題之一，是導致此類慢性疾病發病率和死亡率上升的主要因素之一[1-2]。

米格列醇(Miglitol)作為治療T2DM的一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，主要在小腸上端吸收。臨床上通過可逆性抑制小腸內α-葡萄糖苷酶，延緩糖分的消化吸收，使餐后血糖水平輕微升高，從而發揮降血糖作用。糖耐量試驗顯示，米格列醇在抑制餐后高血糖及并發的高胰島素血癥方面，較阿卡波糖和伏格列波糖療效良好[3]。另外，米格列醇亦可有效防止晚期傾倒綜合征繼發的反應性低血糖[4-5]。然而，隨著米格列醇臨床應用的日益廣泛，其低血糖和胃腸道不良反應一直困擾著廣大患者，此外，也應警惕腸壁囊樣積氣癥的發生。本文希望通過對米格列醇的不良反應進行簡要的文獻綜述，以期指導臨床合理安全用藥，降低ADR發生率。

1 腸壁囊樣積氣癥

腸壁囊樣積氣癥(Pneumatosis cystoides intestinalis，PCI)是胃腸道的黏膜下或漿膜下出現氣性囊腫，較為罕見。在α-葡萄糖苷酶抑制劑中，Kojima等首例報道米格列醇可引發PCI不良反應。具體情況為：1例58歲男性T2DM患者(除了糖尿病無其他病史或是特殊家族病例史)，在接受米格列醇(150 mg/d)治療前，腹部放射攝影術顯示結腸壁無氣體集聚或是游離氣體；而在治療將近1年后，發現患者出現輕微的腹痛及直腸出血癥狀，腹部CT結果顯示，回盲部及升結腸腸壁增厚，并伴有粘膜下層和漿膜下層氣體集聚，此外也同時做了結腸鏡檢測和組織病理學檢查，諸多體征排除了腸穿孔的可能。隨后停用米格列醇并采取保守治療(包括禁食和流體補充給藥法)，12 d后患者恢復正常，才確定PCI是由米格列醇引起，另外檢查結果顯示的囊狀區較伏格列波糖和阿卡波糖報道的小，這可能與米格列醇在小腸吸收有關。此項研究表明，在使用α-葡萄糖苷酶抑制劑的糖尿病患者中，若出現胃腸道癥狀，應引起臨床醫師的高度警覺，必要時對胃腸道進行全面檢查，以防腸壁囊樣積氣癥不良反應的發生[6]。

2 低血糖

米格列醇特殊的作用機制預示著，低血糖不良反應事件一般不會發生，然而由于米格列醇不會增加胰島素的輸出，尚有潛在致低血糖的可能[7]。

Nemoto等[8]在一項安慰劑對照雙盲對比研究中，探究米格列醇和胰島素聯合療法在T2DM中的療效，包括米格列醇組(107例)和安慰劑組(100例)。米格列醇組給予胰島素和米格列醇(50 mg/次，3次/d)，安慰劑組給予胰島素和安慰劑(3次/d)，安全性結果顯示，米格列醇組不良反應總發生率為78.5%，不良事件中有癥候和征兆的占74.8%；其中高頻不良反應包括腸胃氣脹(20.6%)，腹脹(15.0%)，腹瀉(14.0%)，低血糖癥(39.3%)，其中低血糖程度輕微，在未采取攝入葡萄糖、補脈或飲食治療的情況下，癥狀可自行改善。此外，研究發現米格列醇組的夜間低血糖發生率較安慰劑組低。Singh等[9]在一項評價印度單一T2DM患者中米格列醇有效性、安全性、耐受性的研究中，采取為期12周米格列醇50 mg/次，3次/d治療方案，發現129例患者中共有19.5%的患者報道了不良反應，主要表現為胃腸脹氣，腹痛，惡心、嘔吐，腹瀉和消化不良。此外，僅有1例患者出現低血糖癥狀。

另外，柯亭羽等[10]在觀察米格列醇聯合胰島素治療初發T2DM的臨床療效時，也有報道30 例初發 T2DM 患者均停用原用藥物，給予甘精胰島素，初始量10 U，每晚22∶00皮下注射；米格列醇，50 mg/次，3次/d，出現2例輕微低血糖不良反應。

3 胃腸道反應

胃腸道反應如腸胃脹氣、腹瀉、胃痛等是α-葡萄糖苷酶抑制劑最為常見的不良反應。在一項交叉研究中，日本學者Aoki等[11]將22名健康男性隨機分為2組(各11例)，對比分析米格列醇和阿卡波糖的胃腸道不良反應。兩組分別給予米格列醇(75 mg/次，3次/d)和阿卡波糖(100 mg/次，3次/d)治療3 d，實行停藥及清除體內藥物措施4 d，此后分別給予阿卡波糖(100 mg/次，3次/d)和米格列醇(75 mg/次，3次/d)維持3 d。由于米格列醇不抑制α-淀粉酶，因此，相比于多糖，會增加腸內未吸收的二糖類，而眾所周知二糖類會誘發滲透性腹瀉或軟化大便，勢必會引起腹瀉或軟便不良反應。結果也得到證實，米格列醇可引起軟便、腹鳴、腹脹、排氣、腹痛等不良反應；在服用米格列醇的第2天，1例由于嚴重的腹瀉停止使用米格列醇。Hsieh等[12]報道，患者口服米格列醇后，在小腸吸收較為迅速和完全，因此，米格列醇可強烈抑制飯后的高血糖水平，然而也不可避免伴隨著消化道不良反應如腹脹和腹瀉等。

在一項單盲、隨機、平行、對照、前瞻性臨床試驗中，Ismail等[13]報道，30例T2DM患者采用米格列醇(25 mg/次，3次/d)飯前口服治療維持1個月，隨后采用米格列醇(50 mg/次，3次/d)飯前口服維持3個月。研究顯示，常見的不良反應為胃腸道紊亂占16.66%，臨床表現為惡心(3.33%)、腸胃脹氣(6.66%)、腹瀉(3.33%)、腹痛(3.33%)。Emoto等[14]在為期3個月的臨床研究中，給予25例糖尿病合并冠狀動脈疾病患者米格列醇(150 mg/d)治療，探究其對血管內皮功能影響，期間報道了1例因腸內不良反應而退出治療。

另外，多項研究表明，針對不同類型的糖尿病患者，米格列醇均能有效改善其血糖控制。因此，Luis等[15]做了一項探究米格列醇在血糖控制不佳的T2DM患者中療效的調查，以33例磺脲類藥物和胰島素控制血糖效果不佳(HbA1c>7.5%)的T2DM患者為研究對象，由于漸進性劑量給藥，既能有效控制高血糖癥狀，又可減輕不良反應，所有患者給予米格列醇為期3個月的遞增劑量治療(第1周50 mg/次，2次/d；隨后1個月內為50 mg/次，3次/d)，治療期間發現15%的患者出現腸胃不適，在給予治療措施2～3個星期后，癥狀消失。

此外，在一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究中，對于飲食和磺脲類治療控制不佳的T2DM中國患者，采用米格列醇控制血糖水平，并評價其有效性和耐受性[16]。105例患者隨機分為米格列醇組(N=52；50～100 mg/次，3次/d)和安慰劑組(N=53)。在為期24周的治療期間，發現米格列醇組的不良事件，主要包括腹部不適，腹瀉和低血糖。此外，研究結果表明，米格列醇可顯著改善中國T2DM患者的代謝控制，除腹部不適外，米格列醇是耐受性好及安全的口服降糖藥。

4 皮疹

廖應瓊[16]在一項為期12周格列美脲聯合米格列醇治療2型糖尿病的療效觀察中，報道觀察組(N=40)應用格列美脲片聯合米格列醇片(50 mg/次，3次/d，三餐開始時服用)，并依據患者空腹血糖值對劑量進行適時調整，治療期間不良反應以胃腸道反應(15%)為主，少見皮疹(2.5%)、低血糖反應(5%)等。

5 結語

作為國內T2DM首選藥物和T1DM型胰島素治療的輔助藥物，米格列醇的臨床療效已得到普遍認同[10]。其常見不良反應主要為胃腸道不良反應，此外，皮疹和低血糖事件也有出現。鑒于米格列醇并不抑制α-淀粉酶，而只是延緩腸內單糖的吸收，因此未吸收的寡糖不會殘留于腸道，使其腸道不良反應較輕微，但胃腸道癥狀出現時要特別警惕腸壁囊樣積氣癥的發生，以便采取治療措施。另外，低血糖癥狀出現時應及時含服糖塊，嚴重者須及時靜脈補充葡萄糖。

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