開展真實世界中醫藥效果比較研究的關鍵問題及對策的探討

謝 琪江麗杰劉保延史華新

（1中國中醫科學院學術處，北京，100700；2中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700；3中國中醫科學院，北京，100700）

開展真實世界中醫藥效果比較研究的關鍵問題及對策的探討

謝 琪1江麗杰2劉保延3史華新2

（1中國中醫科學院學術處，北京，100700；2中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京，100700；3中國中醫科學院，北京，100700）

作者介紹了效果比較研究的現狀、存在的不足，分析了真實世界中醫臨床研究開展效果比較研究的意義、可能存在的問題及對策。首先，我們需要認清中醫真實世界臨床研究的復雜性與特殊性。其次，重視和加強真實世界臨床研究的方法學設計、建立真實世界臨床研究的集成數據平臺與網絡及真實世界臨床研究數據挖掘方法的實踐與應用。通過上述技術體系的建立，對整個中醫藥學發展會起到有力的推動作用。

效果比較研究；真實世界；中醫藥；方法學

近年來，效果比較研究（Comparative effectiveness research，CER）作為醫學界廣泛流行的新概念，受到越來越多醫學研究者和衛生管理部門的關注和肯定。CER探討的核心問題是哪類治療措施最有效，針對誰，在什么（疾?。l件下？CER的廣泛開展至少會帶來三個方面的重大影響：更好地回答在醫療決策中廣泛存在的一系列問題；將傳統的研究階段性成果向公眾健康服務轉化提供機會和推動創新；使更多的個體化醫療實踐能夠建立在基于特定患者人群特征的研究結論之上。因此，將CER引人到中醫臨床研究中，有利于彰顯中醫藥的特點和優勢，而具體的方法學探索以及如何進行實際應用和推廣是需要當前中醫研究者思考的重要問題。

1 效果比較研究概述

CER是美國政府為推進醫療衛生改革、減輕醫療負擔而提出的，是奧巴馬政府醫療改革計劃的一項重要內容。美國政府批準2009年美國復蘇與再投資法案，投入11億美元進行效果比較研究，其最終目的在于提高醫療衛生質量和減少日益增長的醫療費用。政府的大力投入和推動，使CER一經提出就受到了國際上多方的積極響應。CER更多考慮了不同患者的個體化情況、復雜各異的臨床實際需求，這與WHO所指出的“21世紀的醫學將從群體治療向個體治療發展”的趨勢相一致，因而迅速成為當前醫療實踐和醫學研究的熱點。

效果比較研究是“在真實臨床情況下，對不同干預措施和干預策略（包括藥物、手術或其他診療方法）在預防、診斷、治療和疾病監控方面的利與弊進行比較，對實效資料進行系統評價和整合，總結證據以供使用”[1-2]。目前，CER研究還處于定義、方法學探討等基礎研究階段。如對照組的設計強調“head to head”的模式[3]；數據收集重視病例注冊登記研究[4-6]；倡導將衛生管理類數據庫信息轉化為臨床科研資料，作為觀察性研究的臨床資料來源。常用的研究設計包括[7-8]：實用型臨床試驗（pragmatic clinical trials）、自適應性設計（adaptive designs）、臨床登記注冊（clinical registries），以及能夠為患者、醫生、決策者在臨床決策時提供理由充分的證據的其他類研究，比如系統綜述、RCT、決策模型等。

2 CER的研究現狀

效果比較研究方興未艾，對評價不同干預措施的效果其研究方法尚有不少挑戰。美國國家科學院醫學研究所提出了開展各類效果比較研究的優先順序建議時就將CER的方法學研究列為最優先資助的類別[9]。因此，認清CER研究的基本情況，有助于我們反思開展真實世界中醫臨床研究可能存在的困難及工作重點。目前，開展CER存在的方法學問題和挑戰主要有以下幾個方面[10-11]：1）正在進行的CER大部分是零散的，而不是遵照優先級別開展的研究，或是沒有真正符合CER研究的要素。小樣本的研究限制了適當統計方法的運用和推論。2）數據庫和患者登記資料對于CER研究是非常珍貴的。但是，目前的信息資料同樣是零散的，而且患者數量和登記的信息變量往往有限，或者數據質量沒有保證。我國可以借鑒美國臨床數據交換標準協會就如何收集數據、收集什么類型的數據以及如何將這些數據進行交換、提交及存檔的經驗，開展系列注冊登記研究，逐步發展和建立我國患者的臨床數據信息交換標準，這對于開展CER十分重要。3）某些資源（如醫療保險索賠數據）由于許可證和成本問題，研究人員很難訪問。同時，通常此類數據庫缺乏效果比較研究關注的一些信息，如有關患者的生活方式、危險因素、疾病嚴重程度、疾病診斷的準確性等內容[12]。4）目前開展的關于特殊人群的CER項目有限?，F有的CER研究常常不包括亞組患者，某些重點人群和亞組信息有限，如少數民族裔患者或合并殘疾患者。許多改善健康的有效干預措施可能涉及社區預防，但這些領域目前沒有充分研究。CER應確定有最佳健康改善的干預措施，然后付諸實踐。5）統計學面臨的挑戰。由于CER研究資料來源于各種數據庫，如一、二級預防數據、前瞻性分析數據、回顧性分析數據、meta分析數據等，需要對各種數據庫進行比較分析整合，最后進行成本效果比分析，來調整治療決策，這些數據最后將成為各種醫療政策決策者（如指南制定者）的重要依據。因此，統計學分析扮演著一個非常重要的角色。目前，CER需要開發新的統計分析方法，如能分析動態以及能夠把變量結合起來的統計分析模型；同時進行多種臨床結局的分析；對異質性數據源的處理；把不同類型的研究結合起來，如隨機對照研究和觀察性研究的結合；匯總分析來自不同研究的多種治療組結果；消除各種混雜因素；非直接對比性研究對象之間的比較等。6）開展CER相關研究的研究機構與研究者之間需要更多的協調。目前尚缺乏訓練有素的CER研究人員和方法學研究。

3 真實世界中醫臨床研究開展效果比較研究存在的問題及對策

3.1 認清中醫真實世界臨床研究的復雜性與特殊性

中醫藥學在整體觀念的指導下，從人體功能狀態入手，以人為中心、以臨床實踐為基礎，從整體、動態和個體化的層次研究人體變化規律。在臨床實踐的過程中，以中醫理論與先賢的經驗為基礎，在個人經驗積累的過程中，逐步發現新的方法、新的認識，形成新的學術觀點，繼而被更多的后來學者所接受并在實踐中得到凝練和抽象，形成學術思想、再經學術流派等大量臨床實踐檢驗而升華，成為中醫理論的組成部分。這種模式成為中醫學由理念、研究切入點、方法學以及理論體系的內在規定性所決定的、不依人們意志為轉移的“從臨床中來，再回到臨床中去”的階梯遞進、不斷創新發展的臨床研究模式和學科自身客觀發展規律。中醫主體對客體的整體、動態和個體化的觀察、描述、治療和評價，就決定了臨床研究的復雜性和特殊性，也為從方法學的角度探討中醫臨床研究帶來了挑戰。數千年來，中醫藥學不斷地總結與研究中，積累了豐富臨床實驗經驗和浩如煙海的古籍文獻，而按照循證醫學的證據級別標準評價，主要為2級，甚至3級以下，證據相對較低，這也充分說明了中醫臨床研究結果評價的復雜性。

近年來，中醫藥領域在解決病因、診斷、治療、預后等臨床問題方面開展的RCT研究顯著增加。但是以RCT為主的臨床研究多基于群體性特征，強調基線均衡、控制混雜因素，其實這正是患者或疾病的個體化特征因素和醫生個體化辨證施治的關鍵。RCT要求避免“干擾”和“沾染”，而實際上因國情、經費、及依從性等很難避免，難以滿足中醫臨床辨證論治和個體化診療模式中以多維時空、諸多因素、非線性、復雜性為主要特征臨床研究的需要。

以實際臨床條件下臨床實踐數據為基礎，通過建立結構化臨床信息采集系統，按照循證醫學理念，前瞻性科研設計記錄內容、隨訪內容和觀察指標和結局，不干預臨床醫生的診療行為，動態采集臨床信息，構建中西醫結合診療數據倉庫，借助現代數據挖掘及統計分析方法，在積累足夠樣本量基礎上，充分利用臨床終點事件、生活質量、衛生經濟學等現代醫學公認的指標，基于數據二次分組進行療效評價等臨床研究，是開展真實世界臨床研究可采取的方法之一。

3.2 開展真實世界臨床研究的方法學設計的考慮

在各種背景下不同疾病、不同的疾病類型或者不同患者對中醫藥治療有著各自不同的反應，更多考慮各種環境下的臨床實踐需求的CER可為此提供合適的研究方法。但是，針對不同疾病、不同患者和不同干預模式的特點，在中醫藥治療慢性疾病的效果比較研究設計有其特殊性，應慎重處理和探討研究設計和實施的各個主要環節。

臨床研究的設計要素有研究對象、偏倚控制、數據管理、統計分析、倫理學等多方面，真實世界的臨床研究與理想條件下的臨床研究，在各個設計要素方面都有很大的不同。真實世界臨床研究的臨床設計，是針對臨床診療過程中所采集的數據（即患者診療信息）進行分組與分層，而理想條件下的臨床研究，需要針對研究對象（即患者）進行分組；真實世界的偏倚控制是以三級醫師查房為基礎，全面、準確地收集臨床診療的所有信息，而理想條件下的臨床研究有針對性地選擇收集臨床信息、信息混雜機遇；真實世界的數據管理，通過臨床門診、住院病歷等來收集、保存、管理；醫院質量控制部門等來保障，事后介入，多因素分析、進行數據挖掘，而理想條件下的臨床研究的數據采集與記錄，采用臨床病歷觀察表，執行臨床操作管理規范，應用統計分析的數據處理方法；從倫理學方面看，真實世界的臨床研究，涉及臨床實際數據如何用于臨床研究的倫理學問題，需要與臨床知會、臨床知情同意結合，而理想條件下的臨床研究執行嚴格的知情同意的管理。

因此，構建真實世界臨床研究方法，就需要進行臨床研究方法的創新性探索，從臨床設計、偏倚控制、數據管理、統計分析、倫理學等多方面的臨床研究的要素著手，研究真實世界臨床研究的方法及規范。

3.3 建立真實世界臨床研究的集成數據平臺與網絡的必要性 臨床醫療中，醫生收集了大量與醫療活動相關的患者健康信息與診療信息，稱為臨床醫療信息。包括患者的一般個人信息、所患疾病的癥狀體征、實驗室檢查結果、醫生對疾病做出的診斷及采取的診療措施等內容。而且伴隨疾病的不同，發生的診療信息是動態變化的。目前臨床病歷多為文本文檔，臨床醫療信息是以文字形式儲存，因此臨床信息不能直接為科研所用，需要經過再加工。要從大量的病歷中提取相關信息，再經過統計分析，其信息再加工多為人工操作，工作量大，效率低。開展真實世界中醫臨床研究，需要構建相應的技術平臺，實現真實世界臨床診療的數據的長期積累與跟蹤，將臨床醫療活動中產生的大量信息自動分類儲存，科學管理，隨時可按照科研的要求根據給定的條件自動提取統計分析，臨床信息的收集是按照日常醫療工作的流程進行，與臨床醫療工作的模式沒有區別。

真實世界臨床研究的集成數據平臺，應能夠有效地支持慢性疾病的疾病登記系統，依托醫療業務工作維護其長期運轉，支持多種研究工作的開展。效果比較研究的實施需要通過比較不同中醫藥干預措施對不同疾病、不同的疾病類型或不同患者的療效、安全性來分析和評價，建立慢性疾病的疾病登記系統可以積累大量的、長期的、周期性的患者臨床資料，將極大有助于比較不同時期或者長期隨訪患者的臨床結局，可比較、分析和評價不同干預措施的療效、安全性、經濟費用等效果。多年來的研究實踐也證實，實現全行業大型臨床研究數據庫的共享應用，是開展中醫藥臨床研究的重要技術支撐，同時也是實現中醫現代化和利用現代高新技術手段開展真實世界臨床研究的有效途徑之一。

3.4 真實世界臨床研究數據挖掘方法的實踐與應用

中醫豐富的基礎理論體系和個體化的臨床診療過程，使得中醫臨床數據具有多樣化、靈活性、多維度、多層次和多粒度的信息特點，如癥狀體征包含不同概括層次的信息，常見到肢體麻木、下肢麻木和腹痛、少腹痛、右少腹痛等信息粒度不同表達。同時，辨證論治個體診療過程產生的信息，體現了醫生對患者臨床表現的感知、理解和判斷。中醫臨床診療過程是醫生在臨床環境下基于理論和經驗知識進行思維推演，并形成決策的復雜過程，某一次診療行為產生的臨床信息僅是該復雜過程所隱含信息的小片段。因此，真實世界中醫臨床研究積累的海量數據，向我們提出了復雜數據處理的問題。數據挖掘與統計分析在方法上有交叉又有差異，統計分析重點是驗證性處理，而數據挖掘是從大規模數據中發現新的知識，強調算法的性能。由于臨床信息的采集不全面，存在信息丟失的情況，而數據挖掘是一個從少量表現信息發現隱藏的大量信息中部分規律的過程，需要進行復雜的計算與思維推演，需要高性能的數據挖掘算法的支持。

目前，在中醫領域成熟應用的數據挖掘方法有多種，如：關聯規則、貝葉斯網絡與貝葉斯分類、回歸分析、判別分析、神經網絡、粗糙集、文本挖掘、復雜網絡、因子分析和主成份分析、隱結構模型、隱馬爾科夫模型、主題模型等等[13-16]。應用中，數據挖掘人員與臨床研究人員需共同研究，確定可行的數據挖掘目標以及挖掘結果解釋、評價方法；更需要對成熟的挖掘方法進行整合、比較、探討與評價，明確其適用范圍，對數據規范的要求，開發有效的、適合中醫臨床數據的集成多種數據挖掘方法的分析挖掘系統，提高挖掘方法的應用規范性、便捷性、可解釋性。

4 結語

現階段，中醫真實世界臨床研究中，常見病的中醫藥防治方面仍存在有些治療方案欠優化、有些疾病療效不顯著、安全性和衛生經濟評價研究缺乏等許多問題[17-18]。借鑒效果比較研究的技術方法，發展真實世界臨床研究的理念、方法與實用技術，將促進形成符合中醫發展規律的中醫臨床研究方法技術體系，必將對整個中醫藥學發展起到有力的推動作用。

真實世界研究通過采取效果比較研究的理念，針對不同的疾病和不同類型的患者，找出最有效的治療措施和預防方法，從而告知患者和醫生關于在特定的條件下哪種干預措施對于哪種患者是最有效、最經濟和最合適的。尤其對于以辨證論治的個體化診療為特征的中醫學，意義更為重大。探索和優化個體化干預措施的效果比較研究，必將為中醫藥有效性的認可提供高級別的證據。

以CER及相應方法進行常見病的最佳干預措施評價，可以使得患者、中醫和中西醫結合臨床醫生獲得充分信息以便選擇簡便、經濟、合適的措施，做出最佳醫療決策。這將會進一步提高中醫藥治療疾病的療效、安全性和經濟效益。從國家經濟社會發展的戰略需求出發，繼承發揚中醫藥的優勢和特色，采用基于真實世界的效果比較研究方法對中醫藥或中西醫結合治療方法和技術予以進一步篩選、整理、分析和評價，并予進一步推廣應用，將具有重大現實意義。

總之，效果比較研究作為一種先進的理念，順應醫學模式的轉變和人們對健康的強烈追求，勢必會促進臨床醫學、基礎醫學、科研方法學、信息技術、統計學、數據挖掘等多學科多領域的革命性發展與進步。毋庸置疑，真實世界中醫臨床研究也必將會取得突破性的進展和成績。但我們要清醒地認識到研究過程中可能存在的種種困難和問題，需要中醫臨床研究人員不斷摸索、充實、完善與創新。

[1]Federal Coordinating Council for Comparative Effectiveness Research. Report to the Presidentand the Congress.（2009-06-30）[2011-05-16].Http：//www.hhs.gov/recovery/programs/cer/cerannualrpt.pd f.

[2]Mushlin AI，Ghom rawi H.Health care reform and the need for comparative effectiveness research[J].N Engl JMed，2010，362（3）：6.

[3]Estellat C，Ravaud P.Lack of head-to-head trials and fair control arms：randomized controlled trials of biologic treatment for rheumatoid arthritis[J].Arch Intern Med，2012，172（3）：237-244.

[4]Greenberg JD，Reed G，Decktor D，et al.CORRONA Investigators.A comparative effectiveness study of adalimumab，etanerceptand infliximab in biologically naive and switched rheumatoid arthritis patients：results from the USCORRONA registry[J].Ann Rheum Dis，2012，71（7）：1134 -1142.

[5]Chatzidionysiou K，Lie E，Nasonov E，et al.Effectiveness of diseasemodifying anti-rheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients：results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration[J].Ann Rheum Dis，2012，71（3）：374-377.Epub 2011 Oct4.

[6]Generalisability of clinical registers used for drug safety and Neovius M，Simard J，Sundstr?m A，Jacobsson L，Geborek P，Saxne T，Feltelius N，Klareskog L，Askling J，ARTISStudy Group.Comparative effectiveness research：coverage of the Swedish Biologics Register[J].Ann Rheum Dis，2011，70（3）：516-519.Epub 2010 Nov 15.

[7]Sean R.Tunis，Joshua Bennerb and Mark McClellanb.Comparative effectiveness research：Policy context，methods development and research infrastructure[J].statistics in medicine，2010，29：1963-1976.

[8]趙靜，許家杰，曹洪欣.整體系統研究與比較療效研究對中醫藥臨床研究的啟示[J].中國中西醫結合雜志，2011，31（9）：1157-1160.

[9]John K，Iglehart.Prioritizing comparative-effectiveness research-IOM Recommendations[J].The New England Journal of Medicine，2009，361（4）：325-328.

[10]Peduzzi P，Kyriakides T，O'Connor TZ，et al.Methodological issues in comparative effectiveness research：clinical trials[J].Am JMed，2010，123（12suppl 1）：8-15.

[11]王吉耀.循證醫學與臨床實踐[M].3版.北京：科學出版社，2012：6.

[12]Kim SY，Solomon DH.Use of administrative claims data for comparative effectiveness research of rheumatoid arthritis treatments[J].Arthritis Research＆Therapy，2011，13：129.

[13]Zhou Xuezhong，Zhang Runshun，Shah Jatin，et al.Patterns of Herbal Combination for the Treatment of Insomnia Commonly Employed by Highly Experienced Chinese Medicine Physicians[J].Chin J Integr Med，2011，17（9）：655-662.

[14]Xiaoping Zhang，Xuezhong Zhou，Houkuan Huang，et al.Topic Model for Traditional Chinese Medicine Diagnosis and Prescription Regularities Analysis：Case on Diabetes[J].Chinese Journalof Integrative Medicine，2011，17（4）：307-313.

[15]Xuezhong Zhou，Baoyan Liu.Network analysis system for traditional Chinesemedicine clinical data.BMEI 2009，Tianjin，Vol3：1621-1625.

[16]楊潔，任玉蘭，吳曦，等.基于數據挖掘技術的針灸治療貝爾面癱RCT文獻的用穴規律分析[J].中華中醫藥雜志，2010，25（3）：348 -351.

[17]劉保延.真實世界的中醫臨床科研范式[J].中醫雜志，2013，54（6）：451-455.

[18]田峰，謝雁鳴.真實世界研究：中醫干預措施效果評價的新理念[J].中西醫結合學報，2010，8（4）：301-306.

（2013-03-29收稿 責任編輯：王明）

Discussion on the Key Issues and Strategies about Carrying Out the Com parative Effectiveness Research of Chinese Medicine in Real-world

Xie Qi1，Jiang Lijie2，Liu Baoyan3，Shi Huaxin2
（1 Academic Department，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2 Institute of Clinic Basic Medicine，China
Academy of ChineseMedical Sciences，Beijing 100700，China；3 China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

This articlemainly introduced the status and shortcomings of the comparative effectiveness research（CER）at present，and analyzed the significance of carrying out the CER of Chinese Medicine in real-world，the problems thatmay exist and the corresponding strategies.We should recognize the complexity and particularity of the clinical research in realworld；and emphasize and strengthen the methodology design of real-world clinical research，the establishmentof integrated data platform and network of clinical research，the application and practice of datam iningmethod in real-world clinical study.The establishment of such technical system may play a powerful role in promoting the entire development of Chinesemedicine.

Comparative effectiveness research；Real-world；Chinesemedicine；Methodology

R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.01.009

國家科技支撐計劃“中醫藥真實世界臨床研究方法與‘病證結合'治療的效果比較研究”（編號：2013BAI02B10）

劉保延，男，中國中醫科學院首席研究員，博士生導師，主要從事針灸臨床及中醫藥臨床療效評價方法研究，E-mail：liuby＠mail.cintcm.ac.cn