阿爾茨海默病的中西醫治療進展

陳原鄰 劉喜明

（中國中醫科學院廣安門醫院內分泌科，北京，100053）

阿爾茨海默病的中西醫治療進展

陳原鄰 劉喜明

（中國中醫科學院廣安門醫院內分泌科，北京，100053）

文章綜述了阿爾茨海默病的中醫和西醫認識，并從中醫和西醫的角度分別闡述了該病的病因和病理，歸納了近5年中西醫治療的進展，以期為目前臨床實踐提供參考。

阿爾茨海默病；中西醫；治療進展

阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一種以進行性癡呆為主的中樞神經系統的退行性疾病。阿爾茨海默氏癥國際聯合會公布的最新數據顯示，2010年全球已有3 600萬癡呆患者，按照目前的患病增長速度，未來40年全球會有1.15億人患有癡呆癥，已成為人類繼心腦血管疾病和腫瘤之后的第三大死因。AD多于老年及老年前期隱匿起病，表現為記憶力減退、認知功能障礙、精神行為異常，多在診斷后3～9年內死亡。目前臨床診斷的AD患者多已處于中晚期，療效不佳[1]。

1 老年癡呆癥的中醫認識

“癡呆”一詞最早見于《華佗神醫秘傳》，是指腦髓消減，神機失用的一種神志異常疾病，有呆傻愚笨，智能低下，善忘等臨床表現。中醫認為本病屬于“呆病”“癲癥”“癡呆”“善忘”等范疇。《素問·宣明五氣》載“腎藏志”，“志”代表人的記憶力，說明腎中精氣與記憶力關系密切，精氣足記憶力就強，反之則差。《傷寒論》中明確提到：“其人喜忘者，必有蓄血。氣機條達，血運正常，腦有所養，神明則安。若氣機紊亂、氣血相失，則元神被擾，神機失統，善忘，發為癡呆。”《景岳全書》曰：“癡呆證，凡平素無痰，或以郁結，或以不遂，或以思慮，或以驚恐而漸至癡呆，言辭顛倒，舉動不經。”《本草備要》：“人之記性，皆在于腦。小兒善忘，鬧未滿也；老人健忘者，腦漸空也。”張錫純《醫學衷中參西錄》：“人之腦髓空者，……甚或突然昏厥，知覺運動俱廢。”陳士鐸《辨證錄》明確提出“治呆無奇法，治痰即治呆”，認為痰濁是關鍵致病因素。《醫林改錯》指出：“癲狂一癥，乃氣血凝滯，腦氣與臟腑氣不相接，如同作夢一樣。”宮洪濤等[2]認為腎精虧虛不僅可導致五臟所主的情志失常，而且是癡呆的病理因素——痰瘀產生的關鍵，并決定癡呆的發生。劉麗坤等[4]認為年老體弱，肝腎兩虧、精血不足、痰濕瘀血，阻絡蒙竅而致癡呆。顏乾麟等[5]認為瘀血與精血相互錯雜，致使清竅受蒙，靈機呆鈍，發為癡呆。王永炎等[6]認為，老年人髓海漸虛，臟腑功能漸衰，氣虛留滯，水津輸布、氣血運行失常：痰瘀交阻，化毒為害，因虛致實，虛實夾雜，腦絡受損而結滯，無以滲灌氣血，竅絡升降不利，元神被亂，神機失統，記憶匱乏，發為癡呆。張伯禮等[7]以虛瘀濁毒立論，提出毒損經脈腦髓的假說，指出本病與中風病有不同的體質因素，二者發病機理密切相關，中風后腦絡瘀阻，濁毒內生，敗壞腦髓，神機失用而發癡呆。瘀毒、痰毒、熱毒是在“腎虛髓虧，痰瘀交阻”病機基礎上，由痰、瘀及痰瘀日久變生“熱”等病理產物演變而成。王玉璧等[8]認為老年癡呆癥的主要病性特點為本虛標實，主要以腎虛精虧、氣血不足、心腎兩虛為基礎，并涉及心、肝、脾、肺四臟，還以痰蒙清竅、瘀血阻絡、濁毒痹阻為標，是虛實夾雜的一類難治性疾病。

2 老年癡呆癥的現代醫學認識

AD的病理改變主要為腦皮質的彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴大，神經元大量減少，并可見老年斑、神經原纖維結等，膽堿乙酰化酶及乙酰膽堿含量顯著減少，腦細胞（尤其是基底節區腦細胞）的廣泛死亡。近年研究發現，AD患者大腦老年斑的主要成分—β淀粉樣肽（Aβ），可能是該病發病機制中的起始因素和關鍵環節[9]。β淀粉樣蛋白的異常促使蛋白成分漏出細胞膜，導致神經元纖維纏結和細胞死亡。Aβ在大腦中的過量生成、聚集和沉積，可引起神經元鈣穩態失衡，產生大量自由基，激活炎性因子，引起腦組織局部炎癥等一系列反應，導致神經元突觸減少和缺損，神經破壞，繼而出現中樞整合功能失常。另外，孫欣等[10]認為細胞外Aβ沉積只是其對細胞產生毒性作用的結果，細胞內Aβ的蓄積是導致細胞毒性作用的根本因素。黃月等[11]經顱內注射Aβ1-42單克隆抗體，發現Aβ1-42單克隆抗體可改善AD大鼠的認知功能，可能是抗原抗體結合后減少了Aβ積聚，并調節了膽堿乙酰轉移酶活性。王友政等[12]認為與腦內能量代謝障礙密切相關，Aβ在線粒體內聚集后與線粒體內的相關靶點相互作用造成線粒體損傷，影響能量代謝。載脂蛋白E的基因也可能與本病發病有關。載脂蛋白E使神經細胞膜的穩定性降低，導致神經元纖維纏結和細胞死亡。載脂蛋白E基因抑制神經元軸突的生長可能引起AD[13]。郭宏敏等[14]的AD臨床結果表明，載脂蛋白E基因是老年癡呆癥的易感因子，其含量可能與本病危險性成正比；腎虛血瘀是引起AD主要發病機制，載脂蛋白E基因型與腎虛血瘀證型相關，可作為早期診斷、分型及治療的依據。

3 老年癡呆癥的治療進展

3.1 老年癡呆癥的中醫治療 盡管近年來不斷涌現治療AD的西醫藥物及技術，但尚無有效療法阻斷病情發展。所以，中醫從不同角度、不同證型充實和發展對AD的治療。

3.1.1 中藥治療 髓海不足證以填精補腎，充髓養腦論治。方用補天大造丸或補腎益髓湯加減。肝腎虧虛證治以滋補肝腎，安神定志，方用左歸丸或杞菊地黃丸加減。脾腎兩虛證以補腎健脾，益氣溫陽論治，方用金匱腎氣丸或還少丹加減。痰濁阻竅證以健脾化痰，滌痰開竅為法，方用指迷湯或滌痰湯加減。瘀血阻竅證治以活血化瘀，醒神開竅，方用通竅活血湯或桃紅四物湯加減。肝陽上亢證以熄風潛陽，鎮靜安神為治法，方用天麻鉤藤飲或鎮肝熄風湯加減。心火亢盛證治法清心瀉火，安神定志，方藥為瀉心湯或黃連解毒湯加減。朱榮等[15]將治療AD的中藥歸為3類：1）補腎填精，益髓充腦類：熟地黃、枸杞子、鹿角膠、人參、山茱萸等。2）健脾益氣，補血養心類：人參、黨參、黃芪、黃精、刺五加、茯苓等，方用六君子湯、參苓白術散等。3）疏肝理氣，祛瘀化痰類：柴胡、郁金、川芎、白芍、陳皮、青皮、香附等，方如柴胡疏肝散、四逆散、逍遙散等。郭忠偉等[16]認為，髓海不足型老年癡呆宜補腎填精，采用補腎益髓湯加減聯合多奈哌齊，總有效率為70%，明顯高于單用鹽酸多奈哌齊組43.3%的有效率，說明補腎益髓湯聯合鹽酸多奈哌齊治療癡呆的效果頗佳，且耐受性好。鐘巖等[17]的臨床研究顯示，補氣活血中藥的治療組總有效率明顯高于口服鹽酸多奈哌齊片的對照組。治療組在治療后，簡易精神狀態檢查表、長谷川癡呆量表得分也顯著高于治療前，日常生活能力量表得分比治療前明顯降低，且與對照組治療后比較差異顯著。郭曉峰等[18]經實驗研究表明補腎劑能顯著改善東莨菪堿造成的記憶障礙，提高腦組織的耐缺血缺氧能力，明顯提高腦組織中環磷酸腺苷的含量，促使環磷酸鳥苷的含量降低。胡久略等[19]的研究表明，補腎醒腦方能通過抑制血管性癡呆大鼠的神經炎性反應和增強血管修復而發揮腦保護作用，降低血管性癡呆大鼠的腦組織和血清白細胞介素-1β，腫瘤壞死因子-α水平，增強血管內皮生長因子表達。

3.1.2 針灸治療 針灸具有疏通經絡，調和陰陽，扶正祛邪的作用，對老年病具有較好療效。臨床上治療老年癡呆癥主要針刺四神聰、顳三針、人中、內關、三陰交、豐隆等穴位，同時艾灸百會、神門、神闕、足三里等穴位。還有醫家配以電針使用，也取得一定的療效[20]。穴位注射，用生脈注射液和復方丹參注射液于雙側腎俞、足三里、三陰交行穴位注射，對部分患者可能有一定效果[21]。針藥并用，對一些單用針灸治療效果欠佳的癡呆患者，可交替針刺人中、四神聰、本神、足三里、太溪，懸鐘及百會、大椎、命門、肝俞、腎俞兩組穴位并用，配合口服補腎活血等中藥治療。

3.2 老年癡呆癥的西醫藥物治療

3.2.1 改善膽堿神經傳遞藥物 AD的一線治療藥物目前仍然是乙酰膽堿酯酶抑制劑，此類藥物在突觸間隙阻斷乙酰膽堿降解、增加乙酰膽堿濃度，提高神經傳遞[22]，包括他克林，安理申（多奈哌齊），艾斯能，加蘭他敏等。其中，多奈哌齊對中樞神經系統的乙酰膽堿酯酶具有更高的選擇性，抑制酶的活性持續時間長且沒有外周作用，能顯著提高中樞神經系統，特別是大腦皮質和基底節神經突觸中乙酰膽堿濃度，從而改善認知功能[23]。

3.2.2 N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑 美金剛胺是一種具有中度親合力的N-甲基-D-天冬氨酸受體抗劑，用于中重度AD患者，能夠通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體而阻斷過多谷氨酸鹽的釋放，改善患者的認知、行為、日常活動和臨床癥狀。它是第一個在AD和血管性癡呆方面有顯著療效的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。其最常見的副作用是頭暈[24]，意識錯亂和幻覺也以較低頻率發生，該藥的使用或許增加了AD患者激越和妄想的行為[25]。該藥物的費用效益仍然存在著較大的爭議[26]。

3.2.3 改善腦血液循環和腦細胞代謝的藥物 腦代謝激活劑和腦循環改善劑，尤其是具有腦血管擴張作用的腦代謝激活劑成為老年癡呆治療的一大類可供選用的藥物。此類藥物如腦復康、都可喜、喜得鎮、己酮可可堿等。

3.2.4 鈣拮抗劑 此類藥物易于通過血腦屏障，選擇性擴張腦血管，減少因鈣離子內流造成的神經細胞損傷或死亡，從而改善記憶和認知功能。

3.2.5 激素類藥物 大量的人群回顧性及前瞻性研究和體內外實驗表明，雌激素替代療法不僅對AD的治療有效，更能預防AD發病及推遲發病年齡[27]。AD患者的海馬胰島素受體濃度下降。抑制正常個體的胰島素受體，可導致與AD患者一樣的胰島素受體結合位點上調[28]，因此胰島素受體可阻止AD的發展。

3.2.6 非甾體抗炎藥物 流行病學研究及體內外實驗證實，炎性反應參與了AD的神經元功能失調。非甾體抗炎藥物能抑制小膠質細胞增生，干擾老年斑形成從而延緩AD的發展或預防其發生。但是，前瞻性的觀察提示使用非甾體抗炎藥物至少2年及以上者患有AD的風險顯著降低，短期服用是否有利于預防AD尚不明確[29]。目前，報道最多的藥物有吲哚美辛、替尼達普、阿司匹林等。

3.2.7 自由基清除劑和抗氧劑 有研究者利用具有自由基清除作用的銀杏葉提取物EGB-761治療老年癡呆患者，發現有明顯的認知功能改善作用。維生素E是重要的抗氧化劑，具有自由基代謝的神經保護作用，還可能通過抑制和清除腦內β-淀粉樣蛋白沉積，產生延緩衰老的作用。其它自由基清除劑還有：褪黑素、姜黃素、去鐵敏、艾地苯醌、甲磺酸替拉扎特等。褪黑素治療AD的可能機制包括：直接清除自由基并提高體內抗氧化酶的活性；干預淀粉樣前體蛋白的加工，減少Aβ的形成和抑制Aβ的聚集，促進Aβ的清除；抑制Tau蛋白過度磷酸化；抑制神經元凋亡，保護海馬神經元等[30]。白振忠等[31]認為藏藥七十味珍珠丸能夠顯著增強AD模型大鼠的學習記憶能力，并能顯著提高大鼠血清中超氧化物歧化酶活力。抗氧化藥物通過消除活性氧或阻止其形成來阻止神經細胞的退化，很多研究關注于維生素E和維生素C。目前，臨床試驗發現，輕、中度AD患者單用或合用維生素E均可有效延緩癡呆癥的出現[32]。

3.2.8 神經生長因子 神經生長因子是一種神經營養因子，可在一定程度上干預AD的發展進程，谷海剛等[33]利用注射神經生長因子緩釋微球的方法試驗發現，損傷側的神經生長因子受體陽性神經元得到明顯保護，內側隔核和斜角帶核細胞數的下降比率明顯高于模型對照組損傷側的神經生長因子受體陽性神經元存活數。此方法顯著增加患者的順應性，方便神經生長因子在治療上的應用。

3.2.9 免疫治療 目前，利用Aβ免疫療法能有效的抑制Aβ的產生，增強Aβ的清除，分為主動免疫和被動免疫。主動免疫法需要可產生抗體的抗原的引入。被動免疫不依賴患者產生足夠的免疫反應，在灌注之后抗體往往在數小時內迅速消除。一項通過血漿置換裝置將輕到中度的AD患者的白蛋白與5%的人血白蛋白進行交換的Ⅱ期臨床觀察發現，該療法使患者在認知功能方面有較好的改善[34]。被動免疫也有著重大的風險。如腦膜炎，有助于防止Aβ斑塊形成的AN21792試驗被停止[35]。

3.2.10 神經干細胞治療 近年來，利用神經干細胞移植技術治療AD成為人類醫學史上的一個熱點。其治療AD的目的是修復和替代受損的神經細胞，重建細胞環路和功能。這一領域的未來發展將有巨大空間[36]。

4 結語與展望

通過上述文獻的疏理，我們可以獲知傳統醫學和現代醫學對老年癡呆癥的認識，以及正在發展和完善的治療成果和經驗。隨著生物醫療技術的不斷進步，治療老年癡呆癥的方法日趨增多，但是本病發病機制至今尚未研究清楚，且還沒有非常理想的老年癡呆癥模型模擬老年癡呆患者所有的病理變化。另外，目前的治療藥物和手段雖然可以延緩發病的過程，卻不能阻斷疾病發展，臨床治愈效果并不顯著。單純一種藥物和方法又有自身局限，中西醫結合的治療將是發展趨勢。因此，老年癡呆癥的研究任重道遠，我們應該更加深入透徹地探討發病機制，尋求更加安全有效的治療方法，在防治老年癡呆癥的道路上取得更大突破和進展。

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（2013-08-19收稿 責任編輯：徐穎）

Progress of Chinese and western M edicine in the treatm ent of A lzheimer's d isease

Chen Yuanlin，Liu Ximing
（Department of endocrinology，Guang'anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing100053，China）

This papermade a review on the understanding of pathogen and pathology of Alzheimer's disease（AD）from the perspective of Chinesemedicine and Western medicine.It also summarized the treatment progress of Chinesemedicine and Westernmedicine in recent5 years，so as to provide some reference in clinical practice.

AD；Chinesemedicine and Westernmedicine；Treatment progress

R25；R2-031；R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.01.040

劉喜明（1963—），男，醫學博士，主任醫師，博士生導師，中國中醫科學院廣安門醫院內分泌科糖尿病研究室主任，研究方向內分泌疾病及臨床內科疑難雜癥，E-mail：lxmhos＠aliyun.com