藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）檢查指南

文 叢駱駱 等

北京市食品藥品監督管理局

（接12 月下）

（七）包裝操作的詳細情況，包括所用設備及包裝生產線的編號。

（八）所用印刷包裝材料的實樣，并印有批號、有效期及其他打印內容；不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內容的復制品。

（九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規程的偏差情況的詳細說明或調查報告，并經簽字批準。

（十）所有印刷包裝材料和待包裝產品的名稱、代碼，以及發放、使用、銷毀或退庫的數量、實際產量以及物料平衡檢查。

企業所制定的批包裝記錄是否包含本條款要求。

第六節 操作規程和記錄

第一百八十一條 操作規程的內容應當包括：題目、編號、版本號、頒發部門、生效日期、分發部門以及制定人、審核人、批準人的簽名并注明日期，標題、正文及變更歷史。

企業所編制的操作規程是否包含上述要求的內容，并與企業文件管理規程要求一致。

第一百八十二條 廠房、設備、物料、文件和記錄應當有編號（或代碼），并制定編制編號（或代碼）的操作規程，確保編號（或代碼）的唯一性。

1.是否制定有關編號（或代碼）的操作規程，能確保所編制的編號（或代碼）是唯一的。

2.檢查企業編制的廠房、設備、物料、文件和記錄的編號（或代碼）是否唯一。

3.是否規定負責編制編號（或代碼）的部門或人員及相應的職責。

第一百八十三條 下述活動也應當有相應的操作規程，其過程和結果應當有記錄。

（一）確認和驗證。

（二）設備的裝配和校準。

（三）廠房和設備的維護、清潔和消毒。

（四）培訓、更衣及衛生等與人員相關的事宜。

（五）環境監測。

（六）蟲害控制。

（七）變更控制。

（八）偏差處理。

（九）投訴。

（十）藥品召回。

（十一）退貨。

檢查企業所制定的本條款相應的操作規程的執行，均有相應的記錄。

第九章 生產管理

檢查核心

檢查員在現場檢查時應充分考慮以下三個方面在藥品生產企業是否能夠有效執行。

1.生產工藝及質量標準是否符合藥品注冊批準要求。

2.是否采取有效措施最大限度減少生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險。

3.藥品生產和監控過程能否確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。

第一節 原則

第一百八十四條 所有藥品的生產和包裝均應當按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規定的質量標準，并符合藥品生產許可和注冊批準的要求。

工藝規程和操作規程是藥品生產和包裝操作的依據，是確保產品質量的操作標準。

工藝規程是指為生產特定數量的成品而制定的一個或一套文件，包括生產處方、生產操作要求和包裝操作要求，規定原輔料和包裝材料的數量、工藝參數（規程中建議定義關鍵工藝參數，以關鍵工藝參數確定變更、偏差的級別，進行處理）和條件、加工說明（包括中間控制）、注意事項等內容。（引自規范第三百一十二條第（十六）款）

工藝規程的制定應當以注冊批準工藝為依據并應經過驗證確認，若有重大變更應符合注冊法規要求并受控。

操作規程是指經批準用來指導設備操作、維護與清潔、驗證、環境控制、取樣和檢驗等藥品生產活動的通用性文件（引自規范第三百一十二條第（三）款），操作規程應涵蓋藥品生產和質量全過程。

1.參考年度生產匯總，選定2 ～3個品種（包括非常年、常年生產品種）的工藝規程，確認是否按照國家食品藥品監督管理部門批準的生產工藝進行編制，是否經過驗證并得到質量管理部門的審核確認，規程內容是否符合藥品GMP規范“文件管理”中第170 條要求。

2.可抽查相應品種不同版本的批生產記錄與工藝規程及相應的操作規程進行比對：確認是否按照工藝規程及操作規程要求進行操作；明確處方、工藝流程有無變更；工藝參數有無變更，若有變更，查看相應變更記錄，明確是否符合變更管理程序，是否符合相關注冊法規要求（必要時）。

3.現場查看員工操作能否按照操作規程要求執行，進一步確認工藝規程及操作規程的可行性和執行效果。

4.現場查看各種生產操作行為能否及時記錄，操作人員是否按照工藝規程操作。

無菌藥品

應同時考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第2 條、第3 條、第61 條和第62條的要求。

1.本附錄適用于無菌制劑生產全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程。

2.無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行，產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。

3.無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8 分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對熱不穩定的產品，可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。

4.可采用濕熱、干熱、離子輻射、環氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應當經過驗證。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第1 條和第2 條的要求。

1.本附錄適用于非無菌原料藥生產及無菌原料藥生產中非無菌生產工序的操作。

2.原料藥生產的起點及工序應當與注冊批準的要求一致。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第1 ～3 條和第37 條的要求。

1.生物制品的制備方法是控制產品質量的關鍵因素。采用下列制備方法的生物制品屬本附錄適用的范圍：（1）微生物和細胞培養，包括DNA 重組或雜交瘤技術；（2）生物組織提取；（3）通過胚胎或動物體內的活生物體繁殖。

2.本附錄所指生物制品包括：細菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶、按藥品管理的體內及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態反應當原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調節劑及微生態制劑等。

3.生物制品的生產和質量控制應當符合本附錄要求和國家相關規定。

4.種子批或細胞庫和成品之間的傳代數目（倍增次數、傳代次數）應當與已批準注冊資料中的規定一致，不應隨生產規模變化而改變。

中藥制劑

應同時考慮是否滿足中藥制劑附錄第1 條、第2 條和第4 條的要求。

1.本附錄適用于中藥材前處理、中藥提取和中藥制劑的生產、質量控制、貯存、發放和運輸。

2. 民族藥參照本附錄執行。

3.中藥材來源應當相對穩定。注射劑生產所用中藥材的產地應當與注冊申報資料中的產地一致，并盡可能采用規范化生產的中藥材。

第一百八十五條 應當建立劃分產品生產批次的操作規程，生產批次的劃分應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。

批次管理是藥品生產控制的一種方法，通過合理的批次設定，便于對某一數量或某一時間段生產產品的過程和質量均一性進行控制。企業應考慮自身品種、設備特點和法規要求合理劃分批次。可能有必要將一批產品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批，也可能若干合格小批混合形成一個混合批。

依照第三百一十二條第(二十七)款要求：經一個或若干加工過程生產的、具有預期均一質量和特性的一定數量的原輔料、包裝材料或成品為一批。為完成某些生產操作步驟，可能有必要將一批產品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續生產情況下，批必須與生產中具有預期均一特性的確定數量的產品相對應，批量可以是固定數量或固定時間段內生產的產品量。

1.查看企業是否制定劃分產品生產批次的操作規程。

2.抽查不同制劑產品是否符合相應的批次劃分原則，批次劃分可以考慮第三百一十二條第(二十七)款，但不限于以下原則：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合所生產的均質產品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。

3.現場檢查關鍵設備生產能力（例：總混機、稀配罐、均質機等）能否符合批次劃分操作規程。

4.查看批生產記錄，生產批量是否符合批次劃分操作規程。

無菌制劑

批次劃分原則應同時滿足“無菌制劑”附錄項下第60 條要求。

除另有規定外，無菌藥品批次劃分的原則。

1.大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯。

2.粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續生產周期內生產的均質產品為一批。

3.凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批。

4.眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產的均質產品為一批。

原料藥

生產批次劃分原則應同時滿足“原料藥”附錄項下第32 條要求。

生產批次的劃分原則。

1.連續生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規定限度內的均質產品為一批。

2.間歇生產的原料藥，可由一定數量的產品經最后混合所得的在規定限度內的均質產品為一批。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第43 條要求。

按照《中華人民共和國藥典》中的“生物制品分批規程”對生物制品分批并編制批號。

制品的批及亞批編制應使整個工藝過程清晰并易于追溯，以最大限度地保證每批制品被加工處理的過程是一致的。

另外，生物制品生產過程中單次收獲物、原液、半成品等批次劃分應符合藥典中生物制品術語及名詞解釋項下相關要求及相應品種的注冊標準，確保各工序產品的可追溯性，如《中華人民共和國藥典》（2010 年版三部）的“生物制品分批規程”中規定。

1.亞批

單一批號的亞批編制應僅限于以下允許制定亞批的一種情況。

1.1 半成品配制后，在分裝至終容器之前，如須分裝至中間容器，應按中間容器劃分為不同批或亞批。

1.2 半成品配制后，如采用不同過濾器過濾，應按濾器劃分為不同批或亞批。

1.3 半成品配制后直接分裝至終容器時，如采用不同分裝機進行分裝，應按分裝機劃分為不同批或亞批。

1.4 半成品配制后經同一臺分裝機分裝至終容器，采用不同凍干機進行凍干，應按分裝機劃分為不同批或亞批。

2.成品批

成品批號應在半成品配制后確定，成品批次劃分原則應符合無菌制劑中批次劃分原則；非同日或同次配制、混合、稀釋、過濾的半成品不得作為一批。

中藥制劑

中藥制劑生產一般包括中藥前處理、中藥提取、制劑生產3 個環節，企業應根據本企業產品特點制定相應的中藥前處理和中藥提取批次劃分原則；制劑生產環節批次劃分應滿足但不限于正文中規定的批次劃分原則。

第一百八十六條 應當建立編制藥品批號和確定生產日期的操作規程。每批藥品均應當編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產日期不得遲于產品成型或灌裝（封）前經最后混合的操作開始日期，不得以產品包裝日期作為生產日期。

批號是用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和（或）字母的組合。為便于追溯生產批次，企業應編制唯一性、簡單、易于識別的批號管理規程，明確各工序批號編制原則和管理記錄要求；應根據劑型特點合理明確生產日期的確定原則。

1.企業是否建立操作規程，規范中間產品（包括細胞或病毒原液）、待包裝產品或成品批號編制原則，是否能夠體現唯一性；是否建立操作規程，明確藥品生產日期確定的原則。

2.生產日期確定原則是否符合規范、附錄及法規要求，如：不得遲于產品成型或灌裝（封）前經最后混合的操作開始日期；不得以產品包裝日期作為生產日期；對于回收處理后的產品應當按照回收處理中最早批次產品的生產日期確定本批產品的生產日期；混合批次原料藥的生產日期應為參與混合的最早批次產品的生產日期等。

3.企業有無措施確保給定的產品批號的唯一性，查看實際執行情況。

4.現場查看是否按照操作規程要求設定生產批號、確定生產日期。

生物制品

按照《中華人民共和國藥典》（2010年版三部）的“生物制品分批規程”要求：生物制品批號和亞批號的編制應符合相應的要求；同一批號的制品，應來源一致、質量均一；同一制品的批號不得重復；同一制品不同規格不應采用同一批號；成品批號應在半成品配制后確定，配制日期即為生產日期。

生物制品原液的生產日期應按照相關要求確定，如具體品種經批準的制造檢定規程或《中華人民共和國藥典》（2010年版三部）中各論。

第一百八十七條 每批產品應當檢查產量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度。如有差異，必須查明原因，確認無潛在質量風險后，方可按照正常產品處理。

進行物料平衡控制是避免或及時發現差錯或混淆的有效手段，在每個品種的關鍵生產和包裝工序應明確規定物料平衡的計算方法和合格限度要求。對出現異常情況時應按照偏差處理程序進行調查分析。

產量是衡量工藝穩定性的一個重要手段，應根據驗證結果明確產量范圍，當超出設定范圍時進行偏差調查。根據所生產劑型的特點，企業多計算成品率或收率，用以反映工藝的穩定性和控制成本。

1.企業在工藝規程或批生產記錄中是否對每個品種各關鍵生產工序明確物料平衡的計算方法及限度要求，物料平衡限度制定是否合理并有依據（如源于工藝驗證、產品質量回顧）。

2.檢查企業是否按照規定要求進行產量和物料平衡計算，當物料平衡超出規定限度時企業是否按照偏差處理程序對偏差情況進行處理、分析，分析是否充分。存在潛在質量風險的有無放行。

3.對于原料藥、中藥提取、生物制品原液制備等工序，一般以計算收率的方式，對生產過程進行控制。

4.對物料平衡的確認，有無質量管理部門或車間主管人員的審核。

原料藥

應同時考慮是否滿足原料藥附錄第28 條第（四）款要求。

應當將生產過程中指定步驟的實際收率與預期收率比較。預期收率的范圍應當根據以前的實驗室、中試或生產的數據來確定。應當對關鍵工藝步驟收率的偏差進行調查，確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響。

第一百八十八條 不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規格藥品的生產操作，除非沒有發生混淆或交叉污染的可能。

1.企業有無文件明確規定，不同品種、規格的生產操作不得在同一操作間同時進行。

2.現場檢查若一個房間內有多臺設備的，可查看設備使用日志、批生產記錄、出入庫臺賬等記錄，檢查是否有同時生產多個品種或規格藥品的情況。

3.若有同時生產操作的情況，企業是否有足夠的措施避免發生混淆或交叉污染的可能（如密閉轉移系統及可靠的管理手段），并應確保制定的措施合理且經過評估。

第一百八十九條 在生產的每一階段，應當保護產品和物料免受微生物和其他污染。

生產是指從物料的傳遞、加工、包裝、貼簽、質量控制、放行、儲存、銷售發放等一系列相關的控制活動，因此生產的各個階段均應采取措施保護產品和物料免受污染。對無菌制劑而言，重點是在于無菌保證、細菌內毒素和微粒污染的控制。

1.企業是否根據生產品種的劑型特點制定相應的操作規程，對生產的各個階段采取措施，以保護產品和物料免微生物和其他污染。

1.1 生產前物料或產品的轉運有無防止污染和交叉污染的措施，如：待加工物料或產品質量及儲存條件儲存期限是否符合生產工藝要求；生產用的設備、容器是否已清潔或消毒，在規定的條件下儲存、在清潔和消毒效期內使用；車間潔凈級別是否符合生產工藝要求，生產車間清場是否符合要求；環境監控是否符合要求，不會對物料或產品造成不良影響。

1.2 操作規程中是否明確藥品生產過程中，物料、中間產品在流轉過程中應采取的避免混淆和污染的措施（如人員更衣、人員操作行為、密閉轉移控制等）；必要時是否明確關鍵工序的操作時間。

1.3 操作規程中是否明確生產結束后產品和物料在工藝要求的條件下儲存，儲存條件是否經過驗證確認，查看相關的驗證文件。

2.現場檢查企業在生產各階段是否按照操作規程的要求采取適當的措施，考察措施是否有效。

無菌制劑

應同時考慮是否滿足無菌制劑附錄第51 ～59 條的要求。

1.當無菌生產正在進行時，應當特別注意減少潔凈區內的各種活動。應當減少人員走動，避免劇烈活動散發過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環境的溫濕度應當保證操作人員的舒適性。

2.應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。

3.潔凈區內應當避免使用易脫落纖維的容器和物料，在無菌生產的過程中，不得使用此類容器和物料。

4.應當采取各種措施減少最終產品的微粒污染。

5.最終清洗后包裝材料、容器和設備的處理應當避免被再次污染。

6.應當盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應當建立規定貯存條件下的間隔時間控制標準。

7.應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。

8.應當根據所用滅菌方法的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監控標準，并定期監控。必要時，還應當監控熱原或細菌內毒素。

9.無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區，或以其它方式進入無菌生產區，但應當避免引入污染。

原料藥

應同時考慮是否滿足原料藥附錄第43 條、第47 條第（一）至（三）和第（五）至（九）款、第48 條的要求。

1.采用傳統發酵工藝生產原料藥的應當在生產過程中采取防止微生物污染的措施。

2.采用傳統發酵工藝生產原料藥在菌種培養或發酵階段應滿足以下要求。

2.1 在無菌操作條件下添加細胞基質、培養基、緩沖液和氣體，應當采用密閉或封閉系統。初始容器接種、轉種或加料（培養基、緩沖液）使用敞口容器操作的，應當有控制措施避免污染。

2.2 當微生物污染對原料藥質量有影響時，敞口容器的操作應當在適當的控制環境下進行。

2.3 操作人員應當穿著適宜的工作服，并在處理培養基時采取特殊的防護措施。

2.4 必要時，發酵設備應當清潔、消毒或滅菌。

2.5 菌種培養基使用前應當滅菌。

2.6 應當制定監測各工序微生物污染的操作規程，并規定所采取的措施，包括評估微生物污染對產品質量的影響，確定消除污染使設備恢復到正常的生產條件，處理被污染的生產物料時，應當對發酵過程中檢出的外源微生物進行鑒別，必要時評估其對產品質量的影響。

2.7 應當保存所有微生物污染和處理的記錄。

2.8 更換品種生產時，應當對清潔后的共用設備進行必要的檢測，將交叉污染的風險降低到最低程度。

3.在收獲、分離和純化階段應滿足以下要求。

3.1 收獲步驟中的破碎后除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分的操作區和所用設備的設計，應當能夠將污染風險降低到最低程度。

3.2 包括菌體滅活、菌體碎片或培養基組分去除在內的收獲及純化，應當制定相應的操作規程，采取措施減少產品的降解和污染，保證所得產品具有持續穩定的質量。

3.3 分離和純化采用敞口操作的，其環境應當能夠保證產品質量。

3.4 設備用于多個產品的收獲、分離、純化時，應當增加相應的控制措施，如使用專用的層析介質或進行額外的檢驗。