肺間質纖維化與肺痿

葛陽濤 胡海霞 王雪京

(1北京中醫藥大學，北京，100029;2中日友好醫院，北京，100029)

肺纖維化是一種發生于彌漫性間質性肺疾病后期的病理狀態，彌漫性間質性肺疾病(Interstitial Lung Disease，ILD)是以肺泡壁為主并包括肺泡周圍組織及其相鄰支撐結構病變的一組非腫瘤、非感染性疾病群。因病變可波及細支氣管及肺泡實質，因此又稱為彌漫性實質性肺疾病(Diffuse Interstitial Lung Disease，DILD)，由于細支氣管領域和肺泡壁纖維化使肺順應性降低，導致肺容量減少和限制性通氣障礙。引起通氣/血流比例失調和彌散功能降低，以活動后呼吸困難，胸部X線片可見雙肺彌漫性陰影，限制性通氣障礙，彌散功能降低和低氧血癥為臨床特點，組織學顯示不同程度的纖維化和炎性病變，肺的纖維化最終導致低氧血癥和呼吸衰竭，是多種原因引起的急慢性肺部疾病的共同結局，是危害人類健康的重要疾病，其發病率及病死率逐年增高。

目前，己知的ILD病因可達180種以上，但確切發病機制尚末完全闡明[1]，對于肺纖維化的形成機制王輝[2]等將其概括以為下幾個方面:1)肺泡毛細血管基底膜完整性的破壞作為肺纖維化形成的“不可逆點”，導致肺結構的纖維化。2)在基底膜完整性遭到破壞的基礎上，上皮細胞和內皮細胞的再生失敗，導致肺組織結構的破壞和纖維化。3)轉化生長因子－β是纖維化的必要因素，但并不是導致永久性的纖維化原因。4)持續的損傷、抗原、刺激是纖維化發展的必要條件。5)上皮細胞向間充質細胞轉化，是纖維化調節中重要的細胞機制。

在ILD的診斷上，目前胸部影像學檢查是診斷ILD的重要手段，尤其是HRCT(High Resolution Computed Tomography，高分辨CT)，而支氣管肺泡灌洗技術[3]及肺功能檢查的廣泛開展，也為本類疾病的早期檢出提供了手段，綜上所述，使用電子支氣管鏡檢查，聯合運用多種取材方法檢測影像學診斷ILD而暫不能確診的病例，不失為理想、高效且實用的方法[4];血液學的檢查也能為有些病因學檢查提供了重要證據[5]。

然而，在治療上，ILD對現有治療方法有較為理想效果的相當有限，大多數ILD治療相當困難，由于在病理上最終都表現為肺實質炎癥及間質纖維化，在針對肺纖維化的治療上，除肺移植外，至今尚無肯定有效的藥物治療 ILD[6]。

彌漫性肺間質纖維化最早[7]是于1944年 Ham man－Rich(赫爾曼－里奇)以“急性彌漫性肺纖維化”報告后，逐漸引起重視。當時所報告的病例為急性經過，皆于1～6個月內死亡，但以后又發現慢性肺纖維化經過，病程可達10年以上的病例，故統稱為“彌漫性肺間質纖維化”或“Ham man－Rich綜合征”。

然而這絕非世界上第一例發生的肺纖維化，雖然沒有影像學或組織學的證據，但是依據肺纖維化進行性勞力性呼吸困難、頑固性干咳、發紺的臨床表現，在中醫古籍中可以見到有關的記載，散見于“肺脹”“咳嗽”“氣短”“喘證”“肺痿”“肺痹”等病名下[8]。然而這些文獻都比較零散，缺乏系統性，都不能全面涵蓋中醫學對肺纖維化的認識，特別是當代中醫學對肺纖維化認識上的長足進展之后，如何正確地認識肺纖維化，對于指導本病的治療有著導向性的意義。

1 病名古今辨識

1.1 癥狀辨識 晁恩祥教授提出肺間質纖維化可與肺痿相鏈接。作為中醫學中獨立的病名，肺痿最早由漢代張仲景創立，關于肺痿的臨床癥狀，在《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》中有:“寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何?師曰:為肺痿之病”;而在《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證治第一》中有:“息張口短氣者，肺痿唾沫。”張仲景以四個癥狀來定義“肺痿”——脈數、咳嗽、濁唾涎沫、短氣，這與現代肺纖維化的臨床癥狀有高度的相似性。

1.2 病程與預后辨識 在《外臺秘要·卷九》中有關于病程的記載:“此嗽不早療，遂成肺痿”;此說表明:肺痿是一種慢性疾病，有一定的病情演變時間，而現代醫學的研究也表明肺纖維化是一個起病隱匿、慢性長期的過程。而丹波元簡則講到了肺痿的預后:“若此將成，多不救矣”;《類證治裁》:“難治之證”。說明前人已經認識到肺痿是難治疾病，預后不佳。而現代醫學的研究也表明，目前存在的治療措施不能改變其自然病程，甚至有的學者將肺纖維化的預后與惡性腫瘤相提并論。

1.3 病理形態與功能辨識 就“痿”字來講[9]，《廣雅釋話》:“病也”;《字林》:“無力也”;《說文》:“痿弱無力以運動”。《漢書·哀帝紀贊》:“集注引如淳，音萎枯之萎。《新編漢語詞典》:“指身體某一部分萎縮或失去機能的病。”《聲類》:“猶悴也”;《新編漢語詞典》:“干枯，衰落”。痿從“疒”，萎從“艸”。從構字而言，前者指功能不用的病態，后者則指植物形態上的干縮與衰落。痿、萎古人通假用之，因此肺痿的內涵就包括形態的萎縮和功能的減退。

《金匱玉函要略輯義》中對肺痿的形成有較為細致的描述:“蓋肺處藏之高，葉間布有細竅，此竅名泉眼……，愈咳愈甚，愈滲愈嗽，久則泉眼具閉，六葉遂枯遂焦，此肺痿之由也”。古人不但用形象的語言講述了肺痿形成的過程，并從形態結構上對肺痿形成之后的狀態進行了描述。而從現代醫學病理學的角度來看，如特發性肺間質纖維化晚期，可因不同原因導致肺臟在形態上出現萎縮變小。而從功能上講，肺痿由于“泉眼俱閉”導致肺主氣功能的減弱，所以出現“息張口短氣”的癥狀，而肺纖維化以進行性的呼吸困難、勞力后加重為主要癥狀的同時，肺功能的檢查則表現出肺總量、用力肺活量的下降以及限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙，這一方面佐證了肺形態的萎縮，也說明了肺功能的“萎縮”。

1.4 關于肺痹 而有的學者[11－12]認為肺間質纖維化在治療上應屬“肺痹”范疇。“痹”，在《素問·痹論》中指出:“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹”，病名首見于《素問·痹論》中，認為肺痹是由邪氣久留而致皮痹發展而來;《辨證錄》認為肺痹是由風、寒、濕邪填塞肺竅而成;《臨證指南醫案》認為一由外邪明顯而使肺清肅失常，而致痹塞不通，二由憂愁思慮、辛熱酒毒致周身氣急皆阻而成。總結肺痹的特點:1)肺痹有明確的外感因素，強調風、寒、濕侵襲;2)肺痹是繼發病，是于“皮痹”之后發生;3)肺痹強調肺的氣血經絡不通。但這些不能全面的涵蓋肺纖維化的過程，不能解釋肺形態萎縮的發生，因此，有的學者[13]認為從《素問》的各條相關論述和后世學者的研究來看，肺痹的發生過程多是先有皮毛肌表、關節的癥狀，繼發于類風濕關節炎、硬皮病等疾病，可見‘肺痹”之名僅適用于某些繼發性肺纖維化，卻不能概括所有的肺纖維化。繼而從癥狀、病因、病理形態、預后出發，認為“肺痿”一名與“肺纖維化”最為相侔。因此，“肺痹”只能作為“肺痿”大的分類之下一個證型。

有的學者[10]更是提出肺纖維化屬于肺痹、肺痿兩個病的范疇，辨證論治應參考兩病的辨證論治，現代中醫學的研究就是為了更好地規范統一病證，以達到中醫學對病證的科學把握，因此，把肺纖維化劃入兩個相互統屬的病證里，就更增加了混亂，因此是不可取的。

2 病因病機

2.1 傳統病因病機 古代文獻中對于肺痿的病因病機的描述并不系統，如《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》云:“熱在上焦者，因咳為肺痿。”“肺痿，唾涎沫而不咳者，其人不渴，必遺尿，小便數。所以然者，以上虛不能制下故也。此為肺中冷”。《素問·痿論》曰:“肺熱葉焦，則皮毛虛弱急薄，著則生痿躄也。”《醫門法律》:“肺痿者……，總由腎中真液不輸于肺，肺失所養，轉枯轉燥，然后成之”。因此傳統的肺痿病因病機可以概括為:1)肺熱葉焦:肺之燥熱傷津而致，肺氣受損則出現氣喘、咳嗽;2)肺氣虛寒:自身陽氣不足，素有肺氣虛寒，感病以后致肺失濡養，痿弱不用而久咳。

2.2 現代病因病機 然而現代醫家在治療肺纖維化過程中發現，傳統病因病機并不能完全解釋肺痿的諸多臨床表現，因此，晁恩祥教授從臨床出發，對肺痿的病因病機做出了以下歸納:1)肺主氣，司呼吸，主宣發與肅降，外邪侵襲郁肺則肺失宣降，肺氣上逆，則發為咳嗽，久咳傷肺，肺氣不足，則少氣不足以息，故氣短，氣能行血，病久則氣病及血，氣虛運血無力，則停為瘀血，故有氣虛血瘀之證;2)五行相生有金生水，肺氣虛弱則生水不足，久則母病及子，腎主納氣，腎不足則失納氣職司，以致呼吸短淺，故見氣喘，勞則傷氣，故動喘明顯，則屬肺腎兩虛之證;3)肺腎失衡，則水液運化失常，聚而生痰，或脾失健運或子盜母氣，肺病及脾，則水谷精微升清不及，釀濕成痰，痰濁上停于肺，故可見咳痰，痰濁阻于肺，則衛氣失于固護，每遇外感邪氣，則直入化熱，故可見反復咳痰加重，動喘明顯，痰屬濕邪，性黏滯，痰熱膠結，故可見痰熱壅肺之證;4)痰熱停滯日久，不但傷津耗氣，更加侵及肺之絡脈，以致經絡痹阻，血瘀加重，可見到發紺明顯，甚則肌膚甲錯，而舌質黯，舌下脈絡因瘀而粗大迂曲，故為肺絡痹阻之證。

3 治療

3.1 晁恩祥教授治療肺痿 因此晁老從病因病機出發，整體以調補肺腎、益氣養陰、納氣平喘、活血化瘀為法，據臨床辨證將患者治以不同側重之法，取得了較好的臨床療效。1)毒熱傷肺型:咳嗽，氣短，常呈進行性加重。咳痰不多，或唾涎沫痰或咳嗽咳痰帶血絲。口干少津，或有發熱病史;苔白，脈細數，或滑數。治以清熱養陰潤燥，常用藥物有金銀花、連翹、黃芩、梔子、沙參、貝母、知母、麥冬、太子參、桑葉、杏仁、生地黃等。2)氣虛血瘀型:以勞力性呼吸困難，乏力，久咳難愈，咳嗽伴咽癢，兼見口唇發紺，動則喘促，舌淡暗，脈虛數或澀。治以益氣活血養陰之法，常用藥物有黃芪、黨參、麥冬、西洋參、生地黃、澤瀉、茯苓、牡丹皮、山藥、白果、丹參、三七等。3)肺腎兩虛型:以進行性氣短，呼吸急促，動喘明顯，逐漸加重，胸痛，可見杵狀指、消瘦。患者由實轉虛，肺腎兩虛，氣虛血瘀，其脈可見細數或者沉細;治以調理肺腎之法，常用藥物有山茱萸、五味子、地黃、澤瀉、茯苓、牡丹皮、山藥、白果等，喘重者加參蛤散或冬蟲夏草成藥制品。4)痰熱壅肺型:咳嗽，口吐涎沫，咳聲不揚，咳聲音嘎，氣急氣促，動喘加劇，胸悶，口干少津;常因多次反復致病情日重，或痰黃黏稠，或發熱，舌苔黃燥或膩，脈虛細或弦滑。治以清肺化痰、養陰益氣之法，梔子、青蒿、黃芩、黃柏、紫菀、金蕎麥、魚腥草、知母等，便干者加大黃，喘重者加地龍、白果、山茱萸等，熱甚者加知母、生石膏、魚腥草、黃芩、梔子;熱傷肺絡，咯血者加藕節、仙鶴草、側柏葉、干荷葉等。5)肺絡痹阻型:勞力性呼吸困難，動則氣短、發紺逐漸加重，干咳、喘憋、皮下瘀斑，肌膚甲錯，膚表赤縷等，舌脈粗張，舌質紫暗或有瘀點、瘀斑，脈澀、無脈或沉弦、弦遲。治以行氣導滯，化瘀通絡之法，常用藥物有當歸、赤芍、雞血藤、羌活、獨活、葛根、紫菀、前胡、白果、僵蠶等。

3.2 肺痿的分期治療 通過我們對肺痿患者的長期臨床觀察后發現:肺痿患者在長期慢性的病程中，存在著反復加重的情況，而每一次急性加重后，患者的肺功能等相關指標都會有一定程度的下滑，病情逐漸加重，最終導致呼吸衰竭而死亡，因此肺纖維化患者在治療上應當分為急性加重期與慢性緩解期，急性加重期以清熱解毒、宣肺化痰等祛邪為主，而慢性緩解期以補虛為要，養陰益氣等扶助正氣，以抵御外邪侵襲，對于減少患者急性加重頻次、減緩疾病進展、延長壽命、提高生存質量方面有著重要的意義。然而有些臨床患者在咳、喘、痰加重之時，理化檢查等卻無明顯感染之證，對于急性加重期的判斷在肺痿中醫臨床路徑(急性加重期)中提出，患者在咳、喘、痰方面加重即可作為急性加重證據。

3.3 從肺痿辨證論治 許多臨床醫家從肺痿辨證論治出發，從調補肺腎、益氣養陰、納氣平喘、活血化瘀入手，取得了較好的臨床療效，史利卿教授[16]采用“肺痿沖劑”治療20例特發性肺纖維化病例，呼吸癥狀、活動受限、疾病影響及總積分治療3個月后、治療6個月后與治療前相比均明顯減少。洪素蘭教授[17]認為肺纖維化屬于中醫“肺痿”范疇，采用分期治療，早期應益氣養陰、清肺化痰、祛瘀通絡;中晚期則清瀉痰熱、祛瘀通絡的治療方法，根據臨床辨證論治及臨床觀察，以千金葦莖湯加減應用于臨床，取得了很好的臨床療效。李穎[18]等用4年多時間搜集120例肺間質纖維化的患者，通過肺痿沖劑治療，不僅在中醫證候評分、呼吸困難評分、圣喬治問卷、6分鐘步行試驗、肺功能等各方而均取得顯著療效，并且把患者治療滿意度納入統計結果，也取得了較高的滿意度，尤其在中醫證候評分、生活質量、6分鐘步行試驗、FVC、患者滿意度方而明顯優于使用西藥的對照組，證明了中醫益氣活血法是治療IPF的一種有效方法。疏欣楊[19]等通過對肺痿沖劑方與金水寶膠囊治療特發性肺纖維化的長期生存率進行了研究，二者結果統計無統計學差異，而李振華等[19]對126例IPF患者死亡預后因素的回顧性隊列研究認為，西藥糖皮質激素和(或)細胞毒類藥物不能改變IPF患者的預后，說明現代醫學對肺纖維化治療的局限性，而如果對于肺痿的中醫辯證思路正確，選用復方藥物進行治療則有一定的空間。

面對目前百花齊放的局面，我們可以看到，近年來中醫藥關于肺纖維化的臨床觀察及研究相當豐富，也取化取得了較好的臨床效果，中藥可通過多途徑、多種作用方式，在改善患者臨床癥狀、提高生活質量、減緩疾病進展、減少急性加重的頻次和嚴重程度、減輕西藥的不良反應等方面都有著明顯的療效，同時相對西藥治療不良反應較大來講，中藥治療不良反應也較小，預示著中醫藥在肺間質纖維化的治療上有著更大的空間，然而，不同的臨床觀察都存在著這樣或那樣的不足，如缺乏長期跟蹤觀察的大宗病例調研、病名歸屬、病因病機及辨證分型標準、療效標準欠規范、不統一，不同的資料間可比性差、臨床治療多以名師經驗為主，缺乏統一的治療標準等[8]。

4 展望

因此，對于制定統一的臨床研究方案，進行證候規范化的研究，規范診斷、分型及療效評定標準，選擇合理的量化指標，及早進行流行病學調查，進行大樣本調研、多學科合作的基礎和臨床研究，對于明確該病的發生發展及演變規律，以指導該病的預防及治療都有著重大的意義。2011年相關中醫專家進行了討論，制定了肺痿中醫專家共識，共識的制定對肺痿診斷、辨證、治療、療效標準的判定及指導臨床都起到了積極的作用。但是仍需中醫界人士共同努力，盡早制定肺痿的相關標準。選擇中醫優勢病種進行現代化，完成與現代醫學的良好對接，對于推進中醫藥世界化、現代化都有著非同尋常的意義。

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