基于大鼠中腦SP及其受體變化探討針刺治療偏頭痛作用機制

鄭淑美陳玉靜崔 海

（1首都醫科大學中醫藥學院，北京，100069；2首都醫科大學宣武醫院中醫科，北京，100053）

基于大鼠中腦SP及其受體變化探討針刺治療偏頭痛作用機制

鄭淑美1陳玉靜2崔 海1

（1首都醫科大學中醫藥學院，北京，100069；2首都醫科大學宣武醫院中醫科，北京，100053）

目的：探討基于大鼠中腦P物質（Substance P，SP）及其受體變化研究針刺治療偏頭痛的機制的可行性。方法：根據SP及其受體在疼痛過程中的現狀及針刺治療腦部疾病的優勢，通過測定大鼠中腦的SP及受體的變化揭示針刺治療偏頭痛的應用構想。結果：基于大鼠中腦SP及其受體變化可以揭示針刺治療偏頭痛的作用機制。結論：通過觀察針刺大鼠腦內SP及其受體表達的變化闡明針刺治療偏頭痛的作用機理是可行的研究路徑，能為臨床提供理論依據。

針刺；偏頭痛；SP

偏頭痛是一種以反復發作性頭痛為特征的疾病，常伴有惡心、嘔吐、畏聲、畏光等癥狀，是常見的神經系統疾病之一。偏頭痛的患病率一直居高不下，且有逐年增高的趨勢。目前，世界衛生組織已經將偏頭痛列為傷殘病中的19位[1]，類同于癡呆、四肢癱瘓和嚴重精神病。偏頭痛的發病機制至今尚不完全明確，近年來，隨著對神經肽的不斷深入研究，發現多種神經肽與偏頭痛的發作有關，已經被認可的神經肽有SP、降鈣素基因相關肽、神經激肽等。其中SP作為神經遞質在感覺信息傳遞和痛覺調制中的作用研究眾多。多數學者認為SP起鎮痛作用主要機制是因為其可以促使血管舒張、血漿外滲、肥大細胞脫顆粒等進而引起神經源性炎性反應。針刺作為一種不良反應少且鎮痛效果好的治療方法，在治療偏頭痛方面顯示了自己的優勢。然而，近年來國外一些針刺治療偏頭痛的隨機對照試驗（Randomized Control Trials，RCT）研究結果表明針刺對偏頭痛的治療無效[2－4]，這些研究均發表在國際著名的刊物上，給針刺的國際化帶來了很大的負面影響。然而，針刺發源于我國，作為一種療效確切的治療方法已被應用數千年，且自從RCT被國人所認識以后，許多針刺治療偏頭痛的RCT文章發表，多數報道有效[5]。為了進一步闡明針刺治療偏頭痛的機理，擬通過觀察針刺后大鼠腦內的SP及其受體的變化進行研究。

1 偏頭痛的發病機理及防治研究現狀

1.1 發病機理研究現狀 偏頭痛的發病機理尚未完全明確，目前較公認的有以下三種。1）血管學說：該學說于1938年由Harold Wolff率先提出，認為偏頭痛是由血管舒縮功能異常造成的。但自20世紀80年代以來，隨著fMRI、經顱多普勒及單光子發射計算機斷層攝像等技術及儀器的問世，動搖了該學說的基礎。如在先兆性偏頭痛，先兆期出現局灶性神經系統癥狀時，雖局部腦血流量降低，出現低灌注區，即該型偏頭痛患者的頭痛發作、終止和過度灌注無關，沒有出現相應的腦血流變化，但當先兆癥狀消失后5～6 h，才出現過度灌注，fMRI研究發現低灌注區細胞內無氧代謝率變化，PET研究發現低灌注區無pH值變化[6]，因此，血管擴張不能作為偏頭痛發作的唯一解釋。2）神經學說：該學說認為偏頭痛相伴隨的腦血流量變化，并不是血管本身由血中物質變化而產生的舒縮，而是通過神經系統為中介產生的，其中5－羥色胺（5－hydroxytryptamine，5－HT）具有重要作用，另外，兒茶酚胺、組織胺、血管活性肽，前列環素和內源性阿片物質與偏頭痛的發生皆有關系。但有部分偏頭痛患者有顳動脈搏動增加現象，而且無論血管擴張是原發還是繼發的，應用血管收縮劑麥角胺可以緩解疼痛，此類現象不能完全用神經學說解釋。3）三叉神經血管學說：該學說將神經、血管、遞質三者相結合，而被廣泛接受，為目前的主流學說。學說認為偏頭痛的發病涉及神經源性炎性反應以及中樞痛覺傳導的抑制降低，其中神經源性炎性反應是關鍵環節，以腦膜血管擴張、血漿蛋白滲出及肥大細胞脫顆粒為特征。顱內疼痛敏感組織主要為腦膜及腦膜血管，當血管周圍的三叉神經末梢受刺激后，誘發三叉神經節神經元合成、釋放SP，降鈣素基因相關肽以及神經遞質等，產生具有消炎、血管活性以及致痛作用的物質，如β－內啡肽、5－HT、鎂離子及NO等增加，它們又激活內皮細胞、血小板及肥大細胞，導致細胞外胺類、花生四烯酸代謝產物、肽類及離子水平升高，這些物質可反饋性增加包括降鈣素基因相關肽在內的血管活性肽的合成與釋放，從而引發惡性循環。4）基因調控學說：很多偏頭痛患者都有家族史，因此，引發了人們認為偏頭痛是一種多基因遺傳病的猜想。研究發現，偏頭痛患者外周血中血小板基因表達上調，特異性線粒體基因、早期反應基因高水平表達[7]。但目前除確定了家族性偏癱性偏頭痛（FHM）的基因位點外，其分子遺傳學特性尚無定論。

1.2 預防和治療現狀 偏頭痛患者的預防主要靠藥物，對平均每月發作2次以上或嚴重發作的偏頭痛患者，應采取預防性治療。可選用以下任一種預防發作的藥物，連續用藥2～3個月，如果無效再換其他藥物。包括受體阻斷劑、鈣通道拮抗劑、5－HT2受體拮抗劑、抗抑郁藥和激素替代治療。偏頭痛患者的治療可采用中西醫的方法。在中醫理論中，偏頭痛屬于“內傷頭痛”范疇。病因不外外感和內傷兩者。外感者，多因起居不慎，外感風邪為主，并夾雜寒、濕、熱等合而為病。內傷者，與肝、脾、腎三臟關系密切。病機可用“不通則痛，不榮則痛”兩方面來概括。因此，中醫在治療上所選用的藥物需遵循辨證論治的原則進行處方。除中藥外，針灸也是臨床上應用較多的治療偏頭痛的方法，目前該方面的臨床報道也很多，針灸治療偏頭痛的原理將在下面論述。偏頭痛的西藥治療主要用于急性期的治療，治療的藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩類。非特異性藥物包括非甾體抗炎藥，如對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生等及其復方制劑；巴比妥類鎮靜藥；可待因、嗎啡等阿片類鎮痛藥及曲馬多。特異性藥物包括曲坦類藥物、麥角胺類藥物、降鈣素基因相關肽受體拮抗劑。西藥雖然能有效地減輕疼痛的程度及次數，但伴隨而來的是各種不良反應的出現，如末梢血管收縮、間歇性跛行、肢體蒼白、心絞痛、消化不良、上腹部痛等。

2 SP及其受體在疼痛過程中的作用研究現狀

SP最早由Von Euler和Gaddum于1931年從馬的腸和腦內發現一種具有引起腸平滑肌收縮、血管舒張和降低血壓作用的物質，命名為P物質。SP屬速激肽家族中的一種，廣泛分布在中樞和外周神經組織中，是最早發現的神經肽。在細纖維受到刺激時，可在初級傳入神經中樞和外周端末梢釋放，SP在背根神經節中合成后，可通過軸漿運輸系統同時向初級傳入中樞和外周運輸。周圍神經中SP主要由背根神經節細胞合成，然后沿著背根傳入纖維轉運至位于背角最背部第1和第2層的末梢一級周圍神經纖維和游離神經末梢。因此，SP被認為作為一種神經遞質或調質在中樞和外周起作用。SP在體內的分布主要在腦內，最高濃度見于皮質下區，如黑質、尾殼、下丘腦、中央灰質、及蒼白球，延髓含量中等[8－9]。中腦、下丘腦和視前區SP的含量最高，而小腦SP的含量極低[10]。SP在中樞內主要存在于無髓的C纖維和有髓的AD纖維中。SP的生物作用通過神經激肽（Neurokinin，NK）受體介導，NK受體包括NK1受體、NK2受體、NK3受體三種受體，SP與各NK受體的結合無高度選擇性，因此SP不僅可以和NK1受體結合，同樣也可以和NK2受體、NK3受體結合[11－12]。只是SP與NK1受體的結合能力最強，因此NK1受體被稱為SP受體。NK1受體在中樞、外周神經系統和腸內神經系統的神經元中均有分布，同時也在內皮細胞、上皮細胞、免疫細胞和平滑肌細胞等多種非神經細胞內表達。它在腦中主要分布于海馬、隔核、腳間核、紋狀體、韁核、下丘腦外側核、中縫核、孤束核及延髓。SP及其受體不僅是神經遞質或調質，而且參與感覺信息傳遞、痛覺調制、胃腸活動、心血管活動、神經內分泌等復雜的生理功能。隨著人們對疼痛的不斷認識，SP及其受體在感覺信息傳遞和痛覺調制中的作用越來越多地引起人們的關注。SP與疼痛的關系十分復雜，它既可以傳遞痛覺信息、產生疼痛，又有鎮痛作用。

2.1 SP傳遞痛覺信息 SP具有增強傷害性信息傳遞的功能，研究表明SP可加強C纖維誘發的脊髓背角傷害性神經元放電[13]。實驗發現，通過微電泳在貓脊髓背角導入SP可引起傷害性感受神經元的去極化，其時程與誘發放電的興奮效應相平行，這表明通過SP能完成傳遞痛覺信息的功能，其原理為傷害性初級傳入釋放的SP通過作用于突觸后神經元，使突觸后膜發生離子通透性變化及電位變化，從而改變突觸后神經元的機能狀態，激活傷害感受神經元[10]。SP不僅能傳遞傷害性信息，而且在脊髓痛覺調制中也有作用，致痛就是SP調節作用中的一種。SP參與感受器的作用，特別是痛覺的一級傳入神經纖維末梢的遞質。SP主要通過脊根神經節來產生疼痛，在脊根神經節中有20%左右的初級感覺神經元呈SP免疫陽性，脊根神經節是感覺傳入的第一級神經元，屬于假單極初級感覺神經元。其外周神經突接受感覺信息，中樞突將外周傳入送至脊髓背角。SP在脊根神經節中合成后，可通過快速軸漿運輸系統同時向中樞和外周端運送，而且向外周末梢運輸的速度還大于向中樞末端運輸的速度。在外周，SP主要存在于無髓的C纖維中。當機體受到傷害性刺激時，纖維興奮，神經末梢釋放SP，與受損傷的組織釋放的其他化學物質一起激活外周傷害性感受器。實驗表明SP是傷害性傳入末梢釋放的一種興奮性遞質，它在脊髓參與傷害性信息傳遞，產生致痛作用，如在家兔的脊神經節損傷時，家兔脊髓背角內SP含量傷側較正常組和非傷側顯著增高，用辣椒素排空SP后，家兔對有害化學及溫度刺激的痛閾升高，同時在給予外源性SP后，不僅能使痛閾降低，還可誘發脊髓cfos表達，而這些疼痛可以被具有拮抗作用的SP類似物質所對抗或部分對抗[14]。

2.2 SP在腦內的鎮痛作用 盡管SP是第一級傷害性傳入纖維末梢釋放的興奮性神經遞質，但在中樞神經系統的較高級部位，它又有明顯的鎮痛作用。SP在腦內發揮鎮痛作用，主要通過對痛覺感受進行調制，降低對痛覺的敏感度。大量研究表明SP起鎮痛作用主要是可以促進腦啡肽釋放，在腦內，主要是中腦可以產生這一作用。如給小鼠腦內注SP，可引起明顯的鎮痛作用，且可被納洛酮所翻轉，同樣給大鼠中腦中央灰質注入SP后也可出現明顯的鎮痛作用，并可被納洛酮所阻斷[15]。另外，SP與嗎啡有交叉耐受性。對嗎啡耐受的小鼠，注入SP也不產生鎮痛。因此有人認為，SP也可作為一種內源性阿片樣物質[16]。有報道認為β－內啡肽參與介導SP在腦內的鎮痛作用[17]。此外，連續注射SP造成脫敏，可抑制腦室注射μ受體和α2腎上腺素能受體激動劑的鎮痛效應達15天之久。這種交叉耐受的存在提示這3類受體的鎮痛機制可能有共同環節。

3 針刺治療偏頭痛的研究現狀

針刺治療偏頭痛是一種經濟、不良反應少的有效方法。大量的研究應用不同的致痛因子和傷害性因子，通過不同的人體試驗和動物實驗進行針刺治療偏頭痛的研究，采用各種痛閾判斷指標，已經證明了針刺治療偏頭痛主要從以下幾個方面發揮作用：

3.1 鎮痛作用 針刺的鎮痛作用自20世紀70年代以來就一直為人們所關注，研究者進行的大量的研究工作[18－20]，盡管目前還沒有確切的針刺鎮痛機制，但針刺的鎮痛療效是得到認可的。有關SP在針刺治療偏頭痛療效方面目前也有研究，如研究表明，偏頭痛大鼠模型頸靜脈血漿SP含量均較正常對照組明顯升高；針刺治療后SP較模型組明顯升高[21]。另有研究表明，電針鎮痛時大鼠下丘腦SP明顯減少，腦干和腰髓SP則增高，提示電針可以促進大鼠低位腦干以上部位的SP釋放，抑制腦干和腰髓的SP釋放，增加儲存；當破壞腦干以下5－HT末梢后，電針鎮痛作用消失，同時腦干和腰髓SP含量明顯減少，說明在電針鎮痛中腦干中的SP起到對痛覺信息傳遞和參與鎮痛作用的[22]。

3.2 雙向調節腦部的血液循環 臨床研究證實，針刺能有效改善頭痛發作期和間歇期的腦血流異常狀況[23]，這可能是針刺緩解偏頭痛發作的作用環節之一。針刺少陽經側頭部穴位，可起到調節神經緊張狀態、緩解血管平滑肌痙攣的作用；針刺項部的局部穴位能擴張椎－基底動脈，使血管彈性增加，血流阻力減少[24]。針刺頸部穴后腦血流異常情況比針刺前有所改善[25]。同時，針刺對腦血管的收縮與舒張進行雙向調節，從而呈現出一種雙向良性調整作用。

3.3 調節人體內分泌系統，調整腦能量代謝 針刺在調節人體內分泌系統方面也做了大量研究[26－27]。人體內分泌系統對偏頭痛的發作有重要的影響，尤其是一些跟生理周期有關的偏頭痛，如女性的更年期的偏頭痛。此類偏頭痛發作時人體血漿中血栓素B2和6－酮－前列腺素Fla的比例失調。實驗證明，針刺可以調節偏頭痛大鼠血漿中血栓素B2和6－酮－前列腺素Fla的代謝，維持血漿中兩者的動態平衡[28]。針刺不僅通過調節內分泌系統達到鎮痛作用，還可以通過調整腦能量代謝其作用。研究顯示通過電針少陽經上的特定穴位風池、外關、陽陵泉治療偏頭痛患者，結果顯示，針刺治療后以腦干及中腦、小腦為主的區域腦能量代謝增高，以前額葉皮質為主區域在內的腦能量代謝減低，提示了針刺有協調和重新分配腦能量代謝的作用[29]。

3.4 抗炎作用 偏頭痛發作之時會產生無菌性炎性反應，主要是由于發作時環腺苷酸濃度上升，Gsa/Gia比例失衡，并通過信號傳導系統進一步導致血管舒縮功能障礙，血管過度擴張，引起血漿蛋白外侵，而通過針刺偏頭痛大鼠模型的外關等腧穴可以抑制無菌炎性反應的發生[30]。

綜上所述，正是由于目前的研究表明SP在痛覺傳遞和調制方面起著重要作用，并且針刺對腦部疾病有很好的消炎、鎮痛及調節作用。因此，我們認為通過觀察針刺后大鼠腦內SP及其受體表達的變化闡明針刺治療偏頭痛的作用機理是可行的研究路徑。

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（2013－12－12收稿 責任編輯：曹柏）

Exp loration on App lication of Substance P and Receptors in Rats M esencephalon to Exp lain the M echanism of Acupuncture for M igraine

Zheng Shumei1，Chen Yujing2，Cui Hai1
（1 School of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing100069，China；2 Department of Traditional ChineseMedicine，Xuanwu Hospital of Capital Medical University，Beijing 100053，China）

Objective：To explore the application of substance P（SP）in ratsmesencephalon to explain themechanism of acupuncture for migraine.Methods：According to the present studies on change of SP and receptors during the pain and the dominant position of acupuncture for brain diseases，the study prospects and app lication process based on the change of SP and receptors were introduced.Results：The change of SPand receptors could explain themechanism of acupuncture formigraine.Conclusion：The application of SPand receptors are supposed to be available ways to explain the mechanism of acupuncture formigraine，which can provide a theory base to clinical research.

Acupuncture；Migraine；Substance P

R－332；R246.1

A

10.3969/j.issn.1673－7202.2014.07.038

首都醫科大學中醫藥護理專項（編號：12ZYH04）

鄭淑美（1979—），女，山東青島人，講師，博士，主要從事針刺治療神經系統的機制研究，Tel：（010）83911636，E－mail：shumei79＠126.com

崔海（1968.12—），男，博士，副教授，主要從事針刺治療腦血管疾病的機制研究，E－mail：drcuihai＠163.com