附子藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

楊曉珊 吳錦俊 盧琳琳 朱麗君 劉中秋

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)際中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所，廣州，510006）

附子藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

楊曉珊 吳錦俊 盧琳琳 朱麗君 劉中秋

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)際中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所，廣州，510006）

附子為毛茛科多年生草本植物烏頭子根的加工品，具有局麻、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、強(qiáng)心、抗炎、抗腫瘤等功效，廣泛用于治療跌打損傷，風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，腫瘤等疾病。由于在臨床使用過(guò)程中不良反應(yīng)和中毒事件頻頻發(fā)生，近年來(lái)對(duì)附子提取物及其有效／有毒成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究甚多，作者對(duì)此研究近況做一綜述。

附子；藥代動(dòng)力學(xué)

附子（Aconitum carmichaeliDebx）為毛茛科多年生草本植物烏頭子根的加工品，具有局麻、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、強(qiáng)心、抗炎、抗腫瘤等功效，主要用于治療跌打損傷，風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腫瘤等疾病。從化學(xué)成分上看，烏頭屬植物中的主要成分是二萜生物堿，約占總重的7%～10%，具有顯著的藥理活性，同時(shí)也是毒性成分。附子中二萜類(lèi)生物堿主要有三種：雙酯型二萜類(lèi)生物堿、單酯型二萜類(lèi)生物堿和原堿型二萜類(lèi)生物堿。在我國(guó)，附子作為藥用植物應(yīng)用于臨床已有二千多年的歷史，然而由于其治療劑量和中毒劑量非常接近，在臨床使用過(guò)程中不良反應(yīng)和中毒事件頻頻發(fā)生，限制其廣泛應(yīng)用。所以，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究者從附子提取物及其活性／毒性成分的藥代動(dòng)力學(xué)方面入手，研究其發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)以它對(duì)機(jī)體的影響。

1 附子提取物藥動(dòng)學(xué)研究

近年來(lái)，人們利用現(xiàn)代檢測(cè)技術(shù)從動(dòng)物整體水平上，對(duì)附子提取物的吸收代謝特征進(jìn)行了大量研究，為附子的臨床安全應(yīng)用提供了許多重要信息。

Pen等[1]大鼠灌胃附子水提物（0.45 g／kg）后，測(cè)定了大鼠體內(nèi)烏頭堿（Aconitine，AC）、中烏頭堿（Mesaconitine，MA）、次烏頭堿（Hypaconitine，HA）、苯甲酰烏頭原堿（Benzoylaconine，BAC）、苯甲酰中烏頭原堿（Benzoylmesaconine，BMA）和苯甲酰次烏頭原堿（Benzoylhypaconine，BHA）的血藥濃度，它們?cè)诖笫篌w內(nèi)的達(dá)峰時(shí)間（Tmax）分別為41.39、56.39、70.53、35.18、24.68和26.79 min。其半衰期（T1／2）分別為220、192.06、252.93、186.62、138.11和70.20 min。說(shuō)明附子提取物中烏頭類(lèi)生物堿在大鼠體內(nèi)吸收迅速，并且代謝較快，經(jīng)過(guò)24 h后，在體內(nèi)殘留極少，無(wú)蓄積現(xiàn)象。Zhang等人[2]在受試者靜脈滴注不同劑量的“參附注射液”，發(fā)現(xiàn)AC、MA和HA在人體血液中濃度極低，幾乎檢測(cè)不到。而三種苯甲酰烏頭類(lèi)生物堿則呈現(xiàn)較高的血藥濃度（BMA＞BHA＞BAC），三者的半衰期皆在1 h內(nèi)，且在45 min內(nèi)都達(dá)到血藥濃度峰值。

此外，附子治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性疾病，常要求多劑量給藥，以達(dá)到有效的血藥濃度，但同時(shí)也可能引起蓄積中毒。唐斕等[3]經(jīng)大鼠灌胃給藥附子醇提物，結(jié)果表明多劑量給藥后烏頭堿的達(dá)峰時(shí)間（Tmax）快于單劑量給藥，而吸收程度（AUC）為單劑量給藥的1.5倍，且烏頭堿的血漿蛋白結(jié)合率很低（23.9%～31.9%），提示烏頭堿在體內(nèi)能快速消除。所以，附子提取物經(jīng)吸收入血后在大鼠體內(nèi)殘留較少，毒性以急性毒性為主，并不會(huì)增加附子臨床長(zhǎng)期給藥蓄積中毒的可能性。

2 附子有效成分藥動(dòng)學(xué)研究

附子的主要成分是二萜生物堿，包括AC、MA、HA和毒性較小的BAC、BMA、BHA、烏頭原堿（aconine）、中烏頭原堿（mesaconine）和次烏頭原堿（hypaconine）。

在藥代動(dòng)力學(xué)中，口服藥物的生物利用度是衡量藥物有效和安全的重要指標(biāo)，而藥物在體內(nèi)的吸收與代謝的處置過(guò)程中，存在著由外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和藥物代謝酶共同組成的一個(gè)相互偶聯(lián)、相互制約、互相平衡的“生物利用度屏障”。因此，深入了解外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和藥物代謝酶對(duì)藥物的體內(nèi)處置作用及其機(jī)理，可以增加藥物的療效，減少藥物毒副反應(yīng)。

2.1 附子有效成分的吸收機(jī)理研究 外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，例如P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），多藥耐藥相關(guān)蛋白（Multidrug Resistance Protein 2，MRP2）和乳腺癌耐藥蛋白（Breast Cancer Resistance Protein，BCRP），作為機(jī)體的第一道防護(hù)屏障阻礙外來(lái)物對(duì)機(jī)體的入侵，把吸收進(jìn)血液中的外來(lái)物外排至腸腔，從而保護(hù)機(jī)體，但也降低了藥物的生物利用度。

葉玲等[4]采用Caco-2、MDCKII、MDCKII-MDR1以及MDCKII-BCRP細(xì)胞模型研究了附子有效成分（AC、MA、HA、BAC、BMA、BHA、aconine和mesaconine）的體外吸收轉(zhuǎn)運(yùn)情況。研究發(fā)現(xiàn)P-gp和BCRP參與了AC，MA和HA在細(xì)胞的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，MRP2很有可能也參與了它們的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)；此外，MRP2有可能參與BAC、BMA和BHA的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，而P-gp和BCRP并沒(méi)有參與它們的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)。目前沒(méi)有研究證明外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與aconine和mesaconine的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)。Yang等[5-6]也證實(shí)了無(wú)論是體外實(shí)驗(yàn)，在體腸灌流實(shí)驗(yàn)，還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，P-gp都參與了AC的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，是烏頭堿口服生物利用度低的重要原因之一。利用大鼠外翻腸囊法和在體腸灌流技術(shù)，Zhang等[7]證明了AC、MA和HA在回腸的吸收最好，其次是空腸和十二指腸；P-gp介導(dǎo)AC、MA和HA的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，然而MRP2卻并不影響這三者的吸收。Li Na等[8]更是用Caco-2細(xì)胞模型證實(shí)了AC、MA和HA不僅是P-gp的底物，而且是P-gp的抑制劑。

因此，大量研究證明了外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)附子有效成分的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，其規(guī)律為生物堿的毒性越大，受到的外排作用越大，即AC、MA、HA＞BAC、BMA、BHA＞aconine、mesaconine、hypaconine。

2.2 附子有效成分的代謝機(jī)理研究

2.2.1 附子有效成分的體外代謝研究 肝臟含有大部分的代謝活性酶，而且具有很高的血流量，是藥物代謝最重要的器官。因此，藥物代謝不僅影響藥物作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，而且還會(huì)影響藥物治療的安全性，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。采用細(xì)胞色素P450酶（Cytochrome P450 enzymes，CYP450）技術(shù)進(jìn)行體外代謝研究可以快速了解藥物的代謝方式、途徑，可為藥物毒性研究提供重要信息。

附子有效成分經(jīng)吸收進(jìn)入機(jī)體后即與機(jī)體間發(fā)生一系列的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，在水解酶的作用下，毒性較大的雙酯烏頭生物堿能被代謝成毒性較小的單酯型生物堿和原堿型生物堿[9]。Wang等證實(shí)了烏頭堿在大鼠肝微粒體的作用下，通過(guò)脫甲基、脫乙基、脫氫、脫二甲基和脫乙酰基方式產(chǎn)生6個(gè)代謝產(chǎn)物，參與代謝的主要CYP450亞型為CYP3A和CYP1A1／2[10]。然而，在人肝微粒體的催化下，烏頭堿主要在CYP3A4／5和CYP2D6的作用下產(chǎn)生6個(gè)代謝產(chǎn)物，代謝方式為羥基化、脫甲基、脫氫、脫乙基和脫二甲基[11]。由于AC和MA和HA具有相似的結(jié)構(gòu)，研究表明MA和HA的代謝機(jī)理和AC相似。葉玲等[12]采用人肝微粒體，CYP化學(xué)抑制劑，單克隆抗體和人源化重組CYP450等方法證實(shí)了MA在人肝微粒體的作用下，至少生成9個(gè)代謝產(chǎn)物。主要的代謝途徑包括去甲基，脫氫，羥基化和脫氫去甲基。而HA則至少生成了11個(gè)代謝產(chǎn)物，代謝途徑為去甲基，脫氫，羥基化，脫氫去甲基和脫二甲基[13]。CYP3A4和CYP3A5在MA和HA的代謝中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其它CYP450亞型只發(fā)揮次要作用或不參與代謝。

AC和MA和HA在炮制過(guò)程中產(chǎn)生的一級(jí)水解產(chǎn)物BAC、BMA和BHA也有同樣的代謝方式。BAC、BMA和BHA在人肝微粒體的作用下，主要通過(guò)脫甲基、羥基化、脫氫去甲基和脫乙基等方式，分別產(chǎn)生7、8和9個(gè)代謝產(chǎn)物，主要受CYP3A4／5代謝酶的影響[14]。但是，AC和MA和HA的二級(jí)水解產(chǎn)物烏頭原堿、中烏頭原堿和次烏頭原堿卻幾乎不被肝臟代謝。文獻(xiàn)報(bào)道烏頭類(lèi)生物堿的毒性歸因于C8位的乙?；?，C14位的苯甲酰基，C1、C6、C16和C18位的甲氧基，這些基團(tuán)的解離可降低其毒性。從結(jié)構(gòu)推斷，烏頭類(lèi)生物堿的去甲基，脫氫去甲基代謝產(chǎn)物與原型相比，毒性可能降低。

綜上所述，附子主要有效／有毒成分在肝臟中主要被CYP3A4／5代謝，代謝率為AC、MA、HA＞BAC、BMA、BHA＞aconine、mesaconine、hypaconine，表明生物堿的毒性越大，越容易被機(jī)體代謝，降低毒性，再排出體外。

2.2.2 附子有效成分的體內(nèi)代謝研究 研究發(fā)現(xiàn)AC在大鼠體內(nèi)血藥濃度低，吸收極為迅速，并且代謝較快。大鼠經(jīng)口服給藥AC（0.2 mg／kg）后，其達(dá)峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）和消除半衰期（T1／2）分別為9.66 ng／mL、46 min和77.18 min[3，15]。此外，大鼠尾靜脈給藥AC、MA和HA（各0.6μg／kg）后，在大鼠體內(nèi)不僅檢測(cè)到了AC、MA和HA，還檢測(cè)到了BAC、BMA、BHA、aconine和mesaconine，表明高毒性的雙酯型生物堿在體內(nèi)可被代謝為毒性較低的單酯型生物堿和原堿型生物堿。而且AC，MA和HA在體內(nèi)的消除比他們的代謝產(chǎn)物BAC，BMA，BHA，aconine和mesaconine快得多（2.6～7.5倍），預(yù)示著毒性越大的烏頭類(lèi)生物堿被機(jī)體消除的速率越快[9]。

Tazawa等人[16]也考察了大鼠尾靜脈給藥AC（0.02 mg／kg）后血漿中AC的藥動(dòng)學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)AC血藥濃度在1 h內(nèi)迅速下降，之后緩慢下降。同樣，大鼠灌胃給藥AC（0.1 mg／kg和1 mg／kg）都顯示AC消除迅速（Tmax＝45 min），且血藥濃度低。大量實(shí)驗(yàn)表明烏頭類(lèi)生物堿在大鼠體內(nèi)吸收極為迅速，并且代謝較快，生物利用度低[17]。

3 附子提取物及其有效成分對(duì)CYP450酶的影響

近年來(lái)，有關(guān)中藥與中藥之間，中藥與化學(xué)藥物之間基于代謝性相互作用的報(bào)道越來(lái)越多[18]。臨床上，附子一般與其他中藥配伍使用，以達(dá)到“減毒增效”的作用。研究表明，AC在人和大鼠體內(nèi)，其主要代謝途徑都是以水解代謝和脫甲基代謝、羥化代謝及脫氫代謝為主，這些代謝途徑主要由CYP3A介導(dǎo)[19]。通過(guò)體內(nèi)探針?lè)?，大鼠體外肝微粒體孵育法和Westernblot技術(shù)，結(jié)果表明無(wú)論是單次口服AC（0.125mg／kg）還是連續(xù)7 d口服AC（0.125mg／kg）后，AC對(duì)CYP3A的活性和蛋白表達(dá)均未產(chǎn)生顯著性影響，提示臨床上AC暴露不會(huì)增加基于代謝性的藥物相互作用發(fā)生的危險(xiǎn)[20]。Yamada等[21]利用大鼠體外肝微粒體孵育法，對(duì)大鼠連續(xù)4 d口服給藥AC（0.002 mg／kg），AC并沒(méi)有顯著改變CYP3A的活性。畢云楓等[22]通過(guò)超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS／MS）的多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）技術(shù)，結(jié)合多探針底物方法，對(duì)單酯型及雙酯型烏頭類(lèi)生物堿組分對(duì)細(xì)胞色素P450亞型的活性影響進(jìn)行了研究，結(jié)果表明單酯型生物堿組分對(duì)CYP2C及CYP2D的抑制能力較強(qiáng)，雙酯型生物堿組分對(duì)CYP1A2，CYP3A，CYP2C和CYP2D有較弱的抑制作用。

此外，許多研究者開(kāi)展了附子或?yàn)躅^提取物對(duì)CYP450的影響。石蘇英等[23]采用高效液相色譜、蛋白質(zhì)免疫印跡和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)郊夹g(shù)，發(fā)現(xiàn)烏頭水提物能顯著降低CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1／2的活性，而對(duì)其蛋白表達(dá)無(wú)明顯影響。葛衛(wèi)紅等[24]研究證實(shí)，烏頭水提物能抑制CYP1A2和CYP2E1的活性，但誘導(dǎo)CYP3A4活性。來(lái)碩等[25]研究報(bào)道，0～0.5 mg／m L濃度范圍的附子水提物時(shí)對(duì)大鼠CYP3A具有誘導(dǎo)作用且呈現(xiàn)濃度依賴(lài)性，但在濃度0.50～1.00 mg／mL的范圍內(nèi)，其誘導(dǎo)作用開(kāi)始減弱。

4 附子毒性研究

附子用之不當(dāng)，易發(fā)生不良反應(yīng)和中毒事件。因?yàn)楦阶又卸粕飰A尤其是雙酯型二萜生物堿有很強(qiáng)的毒性，主要表現(xiàn)為神經(jīng)毒性和心臟毒性[26]。在小鼠中，AC、MA和HA的半數(shù)致死量（LD50）分別為1.8、1.9和5.80 mg／kg[3，27]。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中，AC5%致死量（LD5）和半數(shù)致死量（LD50）分別為0.2602和2.01 mg／kg，進(jìn)一步驗(yàn)證了烏頭堿的巨大毒性[28]。因此，臨床應(yīng)用附子必須經(jīng)過(guò)炮制，炮制過(guò)程可使高毒性的雙酯型二萜類(lèi)生物堿水解為低毒性（毒性低100倍以上）的單酯型二萜類(lèi)生物堿和原堿型二萜類(lèi)生物堿，從而達(dá)到減毒增效的作用。

5 小結(jié)

綜上所述，附子提取物及其有效／有毒成分的生物利用度屏障由藥物代謝酶和外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白組成，此屏障能減低附子的毒性，起到減毒的作用，但也是導(dǎo)致附子生物利用度低的重要原因之一。附子有效成分在體內(nèi)消除迅速，在體內(nèi)殘留少，它的不良反應(yīng)大多由急性毒性造成，多劑量給藥并沒(méi)有增加附子的毒性，長(zhǎng)期服用不會(huì)引起蓄積中毒。對(duì)附子及其有效／有毒成分進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，可為附子的臨床有效和安全用藥提供依據(jù)。

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（2014-01-06收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

Progress of Pharmacokinetic Study on Fuzi

Xiaoshan Yang，Jinjun Wu，Linlin Lu，Lijun Zhu，Zhongqiu Liu
（International Institute for Translational Chinese Medicine，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510006，China）

Fuzi，the processed lateral roots of Aconitum carmichaeli（Ranunculaceae family），is a widely used traditional Chinese medicinal herb due to their excellent pharmacological activities including anti-inflammation，analgesics，local anesthesia，and anti-tumor effect.Since there have been reports of adverse events，even toxic events of Fuzi，many pharmacokinetic studies were conducted to research Fuzi extract and its active ingredients.Present paper summarized progress of the researches.

Fuzi；Pharmacokinetic study

R285.5

A

10.3969／j.issn.1673-7202.2014.02.010

973計(jì)劃項(xiàng)目“確有療效的有毒中藥科學(xué)應(yīng)用關(guān)鍵問(wèn)題的基礎(chǔ)研究項(xiàng)目”（編號(hào)：2009CB522800）

朱麗君，女，藥理學(xué)博士，廣州中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)際中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所，廣東省廣州市番禺區(qū)廣州大學(xué)城外環(huán)東路232號(hào)，郵編：510006，

研究方向：中藥藥代動(dòng)力學(xué)，E-mail：zhulijun115623＠163.com，電話：（020）39358404，傳真：（020）39358404