紅曲米的代謝功能及其應用研究進展

沈珺珺 曾柏全 王 衛(wèi) 楊 濤（.中南林業(yè)科技大學稻谷及副產(chǎn)物深加工國家工程實驗室，湖南 長沙 40004；.中南林業(yè)科技大學生命科學與技術學院，湖南 長沙 40004）

紅曲是一種歷史悠久的中國傳統(tǒng)發(fā)酵食品。中國古代的紅曲是以大米作為主要原料，由紅曲霉發(fā)酵制成的紫紅色米曲，所以古時稱為丹曲，被中醫(yī)認為是珍貴的保健品，也被廣泛被用于食物加工烹飪之中。雖然自1884由Van Tieghem確定了紅曲屬以來，超過20種紅曲菌被載入著作，但是它們中間有些是同物異名［1］。陳福生等［2］認為紅曲霉屬包括9種，分別是：叢毛紅曲菌（M.pilosus）、紅色紅曲菌（M.ruber）、紫色紅曲菌（M.purpureus）、佛羅里達紅曲菌（M.floridanus）、旱生紅曲菌（M.eremophilus）、蒼白紅曲菌（M.pallens）、血紅紅曲菌（M.sanguineus）、新月紅曲霉（M.lunisporas）、阿根廷紅曲菌（M.argentinensis）。紅曲霉可以靠菌絲體和分生孢子無性繁殖，也可以靠囊孢子進行有性繁殖，其中最著名的就是紫色紅曲菌（M.purpureus）、毛紅曲菌（M.pilosus）、紅色紅曲菌（M.ruber），這幾種紅曲通常用于發(fā)酵制紅曲米［2］。

很多關于紅曲米藥效的報道有的是見諸于偏方，有的是見諸于著作［3，4］。近年的研究［5］發(fā)現(xiàn)通過紅曲發(fā)酵可以獲得紅曲色素、γ－氨基丁酸（GABA）、Monacolin K、桔霉素等活性代謝產(chǎn)物。由于紅曲的活性代謝產(chǎn)物豐富，且有特定的功用，尤其有特定的生理功能和藥用價值，因此受到東亞諸國甚至歐洲一些國家的重視，并隨之開展深入研究［5］。有關紅曲米活性代謝產(chǎn)物的研究已經(jīng)深入開展，其對應的生理功能也隨著研究的深入，開始有不同程度的認識，但還有一些生理功能還尚未明確所對應的代謝產(chǎn)物。

1 紅曲米的代謝產(chǎn)物及功能

紅曲的代謝產(chǎn)物一般含有聚酮結構，通常在紅曲霉的穩(wěn)定生長期形成，并具有一些特定的生理功能［5］。

1.1 紅曲色素及其功能

紅曲霉是目前世界上唯一能產(chǎn)食用色素的微生物。紅曲色素是由紅曲霉屬的絲狀真菌經(jīng)發(fā)酵而成的，是紅曲霉的次級代謝產(chǎn)物之一，屬天然食用色素。紅曲色素作為天然食品色素在全世界的食品工業(yè)中都有廣泛應用，尤其是中國和日本以及一些東南亞國家［6］。成品紅曲色素通常為深紫紅色粉末，略帶異臭。紅曲色素是紅色系、黃色系和橙色系3種色素混合而成，這些色素都是聚酮類化合物［7］。目前確定的紅曲色素含有6大主要結構，它們包括屬于黃色素類的夢那紅（monascin）和紅曲黃素（ankaflavin），屬于橙色素類的紅斑素（rubropunctatin）和紅曲紅素（monascorubrin），屬于紅色素類的潘紅胺（rubropunctamine）和玉紅胺（monascorubramine）［5］。除了以上6種基本紅曲色素，近20年來已知結構的紅曲色素分子共有54種［8，9］。其中兩種黃色系色素未發(fā)表其分子結構。研究［10］表明黃色色素中的紅曲黃素和紅曲霉素都是有azaphilonoid結構的。

紅曲色素的生理功能表現(xiàn)為：

（1）抗癌和抗誘變活性。日本的研究［11］表明，紅曲色素中的紅色和黃色色素，可以加速分解致畸劑，從而起到抑制突變的作用。紅曲霉素可有效抑制亞硝酸鹽及由紫外光B誘導的小鼠皮膚癌變。這個研究表明了紅曲霉素是在化學與環(huán)境因子誘發(fā)的癌變中有效的化學抑制劑。而紅曲黃素也被sub G1檢測法證實具有通過細胞凋亡機制抑制肝癌細胞Hep2的活力。潘子明等［12］認為紅曲色素具有抗誘變的活性。

（2）抗菌活性。潘紅胺（rubropunctamine）和玉紅胺（monascorubramine）不僅有抗細菌的活性，同時也能抗真菌和酵母［13］。Kim C等［14］認為：紅曲色素的衍生物對革蘭氏陰性菌和陽性菌有更強的抑菌活性。

（3）抗炎癥活性。紅曲霉素和紅曲黃素是有抗炎癥和抗氧化能力的抗癌劑，能保護肝臟不受化學物侵害［15，16］。

（4）調(diào)節(jié)膽固醇的水平。對血漿的生化分析［17］說明：紅曲霉素和紅曲黃素都能顯著降低血漿中膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇的水平。并且試驗［18］表明：紅曲霉素和紅曲黃素能升高高密度脂蛋白水平，而Monacolin K不行。

（5）潛在的抗肥胖及抗糖尿病的功能。研究發(fā)現(xiàn)了紅曲色素抗肥胖的活性，因為它能抑制酯酶的活性［13，19］、脂肪細胞增殖、脂肪生成等［20，21］；夢那紅（monascin）和紅曲黃素（ankaflavin）［21］可降低甘油三酯的積累和抑制脂肪細胞特異相關的轉錄因子的表達，減少與肥胖相關的前脂肪細胞的增殖和分化；夢那紅（monascin）［22］對糖尿病也有抑制作用，能調(diào)節(jié)胰島素水平。

1.2 γ－氨基丁酸及其功能

γ－氨基丁酸（γ－Aminobutanoic acid，GABA）也就是氨酪酸，是一種非蛋白質(zhì)氨基酸，由谷氨酸脫羧酶（Glutamate decarboxylase，GAD）轉化谷氨酸脫羧酸形成［23］。它在植物、動物以及微生物中都有分布。在哺乳動物體內(nèi)，GABA只存在于神經(jīng)組織中，其濃度最高的區(qū)域為大腦中黑質(zhì)。GABA是一種抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，介導神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)40%以上的抑制性神經(jīng)傳導。

GABA是紅曲代謝產(chǎn)物中有效的降血壓成分，是一種重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)。哺乳動物腦血管中存在的GABA能支配神經(jīng)系統(tǒng)，并存在兩種GABA受體，其中GABAA受體是一種離子型受體，起擴張血管作用；GABAB是G蛋白耦連受體，對交感神經(jīng)末梢有抑制作用。

GABA有以下生理功能：

（1）降血壓的功能。在對高血壓大鼠和高血壓人群的試驗［24］中發(fā)現(xiàn)：GABA有能力自發(fā)降低血壓。GABA是一個交感神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA與兩種受體GABAA和GABAB相結合，從而有效地促進血管擴張。

（2）抗焦慮和抑郁。在對大鼠的試驗［25］中發(fā)現(xiàn)：GABA可以調(diào)節(jié)單胺在大腦中的水平，通過GABA灌胃可以明顯改善大鼠的抑郁癥狀。

（3）改善睡眠、提高記憶力。在 Okada T［26］和胡向軍等［27］對大鼠的試驗中發(fā)現(xiàn)：GABA對改善睡眠和提高記憶力都有明顯的作用。

（4）降低血氨濃度解除氨毒，與癲癇、驚厥帕金森癥等神經(jīng)疾病相關［28］。

（5）對生殖系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用［29］。

1.3 Monacolin K及其功能

紅曲米中含有活性代謝物Monacolin K。研究［30］表明，Monacolin類物質(zhì)是紅曲米中發(fā)現(xiàn)的一種活性成分，它的結構與洛伐他?。╨ovastatin）一致。1979年日本學者Endo A［30］發(fā)現(xiàn)紅曲霉次級代謝物及其類似物具有羥甲基戊二醛輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑的作用。

Monacolin K的功能：

（1）降血脂。由于它有降膽固醇的活性，目前 Monacolin K已成為世界公認的血脂調(diào)節(jié)物。Monacolin K是HMG—CoA還原酶的競爭性抑制劑，而HMG—CoA還原酶是3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶 A 轉化為3－甲（基）－3，5－二羥（基）戊酸的還原酶，而這個反應是合成膽固醇的限速步驟，因此抑制該酶的活性，就能減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成。其濃度只要達到0.001μg/mL，膽固醇的合成就會受到抑制。以前的研究［18］證明通過 Monacolin K的處理可以顯著降低肝臟和血漿中的總的膽固醇和甘油三酯。Monacolin K不僅能降低低密度脂蛋白膽固醇，同時也能降低高密度脂蛋白膽固醇的濃度［18］。紅曲霉的發(fā)酵產(chǎn)物也能提高高密度脂蛋白的濃度，但不是Monacolin K。

（2）抗癌活性。潘子明等［31］的研究已表明Monacolin K顯示出了對Lewis肺癌細胞的協(xié)同抗癌作用。

1.4 桔霉素及其功能

桔霉素又叫桔青霉素，也是紅曲米的一種次級代謝產(chǎn)物。Blanc等［32］在紅曲色素中發(fā)現(xiàn)了桔霉素，桔霉素是紅曲霉發(fā)酵的一種有毒代謝產(chǎn)物。桔霉素影響動物腎臟線粒體功能和大分子的生物合成，最終導致細胞死亡［33－35］，不管是固體狀態(tài)還是液態(tài)形式100～400mg/L的桔霉素都具有腎毒性和肝毒性［36］。

很多國家都非常重視研究降低桔霉素含量。在日本市面上［36］出售的12種紅曲米中，桔霉素的含量從0.2～1 7.1mg/L不等。在臺灣市場上［37］出售的紅曲米中桔霉素含量則從0.1～122.0mg/L不等。有研究［38］表明，Monacolin K的生成與桔霉素的生成緊密相關，生成的趨勢相同，即Monacolin K增加，桔霉素也增加；而Monacolin K的生成與紅色素的生成在相同的培養(yǎng)條件下有相似的趨勢，即Monacolin增加，紅色素也增加。而紅色素與桔霉素都是由聚酮化合物的衍生物生成的。因此，桔霉素、紅色素和Monacolin K的合成途徑密不可分。

2 紅曲米的其它生理功能

除了這些活性代謝物以外，紅曲米還有其他的生理功能。迄今為止，紅曲米的生物和藥理作用包括：抗糖尿病、抗疲勞、抗炎癥、抗高血壓、抗高血脂、抗氧化和抗老年癡呆癥等作用。紅曲米的提取物除了有降血脂、降血壓、防腐抑菌等生理功能外，還具有抗腫瘤的作用，包括對乳腺癌、肺癌。此外還有降血糖的作用。

2.1 抗腫瘤作用

研究［6］證明紅曲米的發(fā)酵產(chǎn)物可誘導乳腺癌細胞的凋亡。乳腺癌是女性最高發(fā)并致死的惡性腫瘤。乳腺癌常用的治療方法是手術、放療和化療。當?shù)搅送砥诓贿m宜進行手術的時候，往往發(fā)現(xiàn)病人對放療和化療已經(jīng)產(chǎn)生了抗性。所以亟待找出一種食療性的制劑來輔助治療。有研究［6］發(fā)現(xiàn)：紅曲代謝物能抑制乳腺癌細胞 MCF－7的細胞增殖，引起MCF－7細胞在G2/M期阻滯，并且死亡，說明紅曲米的發(fā)酵產(chǎn)物可誘導乳腺癌細胞的凋亡。紅曲米發(fā)酵產(chǎn)物誘導的細胞死亡是由激活凋亡過程來調(diào)節(jié)的，促凋亡是通過bax/bcl－2基因家族恰當?shù)钠胶饴屎驮鰪姲腚滋於彼岬鞍酌?（caspase－9）和半胱天冬氨酸蛋白酶3（caspase－3）和 DNA 修復酶的活性來實現(xiàn)的。

2.2 調(diào)節(jié)血糖作用

研究［39］表明，經(jīng)12h空腹后，給試驗小鼠喂食1 50mg/kg的紅曲發(fā)酵產(chǎn)物，90min后相較于對照組血糖降低了1 9.4%，胰島素上升了60.2%。

2.3 抗疲勞作用

對于一個已喂食由NTU 568紫紅曲菌發(fā)酵的紅曲米2 8d的16周大的雄性 Wistar大鼠，對它做一個游泳測試，結果表明，高劑量（5g/kg·體重）組和低劑量（1g/kg·體重）組游泳的時長分別增加了65.9%和33.6%［40］。

2.4 抗老年癡呆作用

往大鼠的大腦中注射Aβ40是研究老年癡呆（阿爾茨海默?。┑哪Ｐ?。Aβ40的聚集產(chǎn)生大腦皮質(zhì)的老年斑，從而引起老年癡呆（阿爾茨海默?。?。通過潘子明等［41］用紅曲米的乙醇提取物喂食大鼠的試驗看出，經(jīng)大腦皮層和海馬體的免疫組織化學染色的檢測，發(fā)現(xiàn)紅曲米可以有效地減少Aβ40在大腦皮層和海馬體的聚集。

2.5 抑制肥胖作用

試驗［42］表明，除了以前的研究所得出的Monacolin的降血脂作用以外，紅曲米的水和乙醇提取物可以抑制前脂肪細胞增殖，從而抑制肥胖。

3 紅曲米及其代謝物的安全性研究

紅曲米是亞洲地區(qū)的傳統(tǒng)功能性食品，但紅曲米中含有的桔霉素因為具有肝毒性和腎毒性，因此紅曲米及其發(fā)酵產(chǎn)物的安全問題也引起了各國科學家的高度重視，并對發(fā)酵方法進行了研究和優(yōu)化。用乙醇和磷酸對紅曲米進行萃取是目前去除桔霉素的常用方法。潘子明等［43］研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)45% 乙醇、1.5% 磷酸提取70min可以去除91.6%的桔霉素，但是能保留79.5%的 Monacolin K。還有試驗［44，45］用含不同濃度的桔霉素的紅曲發(fā)酵物（1，2，10，20，2 00mg/L）對雄性Wistar大鼠連續(xù)作用90d。結果表明，對雄性 Wistar大鼠的無明顯作用，損害水平（no－observable－adverse－effect，NOAEL）為200mg/L。根據(jù)試驗［44］結果，2mg/L桔霉素對紅曲米發(fā)酵產(chǎn)物來說是一種安全濃度，也適用于其它紅曲發(fā)酵的相關產(chǎn)品。基于對紅曲發(fā)酵產(chǎn)物中含桔霉素的重視，日本提出的限量標準是200μg/L，美國的食品藥品管理局（FDA）現(xiàn)行標準是控制在20μg/L以內(nèi)，而歐盟的標準是100μg/L［43］。中國GB/T 5009.222—2008《紅曲類產(chǎn)品中桔青霉素的測定》中對液態(tài)樣品中桔霉素的檢測定量限是5 0μg/kg，而固態(tài)樣品的中桔霉素的檢測定量限則是1 mg/kg。研究［46］表明通過改變培養(yǎng)基的營養(yǎng)成分，如C/N比，可以促進紅曲霉的生長和孢子形成。而對于紅曲霉菌株的選擇和發(fā)酵溫度的控制，可以使紅曲米增加洛伐他丁和紅曲色素的產(chǎn)量，而減少或消除桔霉素的產(chǎn)生［47］。

4 結論

紅曲米有著多種活性代謝產(chǎn)物，具有多種生理功能。隨著研究的深入，越來越多新的紅曲米的生理活性被發(fā)現(xiàn)。對于已經(jīng)找到對應活性代謝產(chǎn)物的生理功能，須進一步從分子和細胞的角度來認清它的作用機理；而有些紅曲米發(fā)酵產(chǎn)物的生理功能并未找到對應的代謝物和生理途徑。這是紅曲米及其活性代謝產(chǎn)物研究下一階段要深入探索的方向。

對于符合食品安全要求的紅曲米功能產(chǎn)物，可以通過菌株的選擇、培養(yǎng)基的優(yōu)化和溫度壓力等的控制來進行優(yōu)化它的比例；還可以通過分子生物學和基因工程的方法，敲除表達桔霉素的相關基因，從而降低或消除對人有肝腎毒性的桔霉素的產(chǎn)量，并且提高其它活性代謝產(chǎn)物如紅曲色素、GABA、Monacolin K的產(chǎn)量。

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