運動對抑郁癥的影響及干預研究

劉志剛

運動對抑郁癥的影響及干預研究

劉志剛

抑郁癥不僅是大腦功能上的失調，抑郁患者突觸間隙單胺類遞質與其受體功能下降，海馬體積明顯縮小，還伴隨著認知功能的下降。抗抑郁藥物靠提高突觸間隙5-HT的含量或增強其受體的功能發揮抗抑郁作用。而運動主要通過VGF、內啡肽、VEGF、BDNF、IGF-1和5-TH來發揮抗抑郁作用。本文就抑郁癥發病機制、藥物及運動的抗抑郁作用進行闡述。

抑郁癥；運動；認知；VGF；BDNF；5-TH

抑郁癥是一種常見的心境障礙，有單相抑郁（unipolar depression）和雙相抑郁（雙相情感障礙，bipolar affective disorder，BAD）之分。單相抑郁癥以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，又分為輕性抑郁（hypo depression）和重癥抑郁（major depressive disorder，MDD）。臨床癥狀典型的表現包括三個維度活動的降低：情緒低落、思維遲緩、意志活動減退，典型的抑郁心境還具有晨重夜輕節律的特點，即情緒低落在早晨較為嚴重，而傍晚時可有所減輕；雙相情感障礙又被稱為躁郁癥，即躁狂-抑郁癥。是指既有躁狂（極度欣快）或輕躁狂發作，又有抑郁發作的一類心境。其特點是從一個情感極端（抑郁）轉換到另一個極端（躁狂）——反復循環、交替出現，或以混合方式存在。抑郁癥嚴重影響患者的社會功能，嚴重者可出現自殺念頭和行為，是精神科自殺率最高的疾病。多數病例有反復發作的傾向，每次發作大多數可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉為慢性。很多觀念認為抑郁癥只不過是一種“心理感冒”、“鬧情緒”，或者僅僅是大腦功能失調，而無器質性的

病變。但近來的許多研究證明抑郁癥不僅僅是腦部功能性疾病，抑郁癥患者可能伴隨著腦細胞代謝和結構上的改變。伴隨著腦部的病變，抑郁癥患者不僅僅是情緒上出現問題，而且還會產生較為嚴重的認知障礙。運動有明顯的抗抑郁作用，一定強度、時間和頻度的運動對抑郁癥有著顯著的影響。

1 抑郁癥患者腦內和血清BDNF濃度下降

腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）是一類在中樞神經系統產生和功能維持中發揮重要作用的蛋白質因子，其分子單體是由119 個氨基酸殘基組成的分泌型成熟多肽，蛋白等電點為9.99，分子量為13.15kD，為一種堿性蛋白質。生理狀態下幾乎均由神經元合成，病理條件下活化的星形細胞也是其重要來源。BDNF廣泛分布于腦和外周血中。血清BDNF含量較血漿高200 倍[1]。血漿及血清中的BDNF主要儲存在血小板，血小板前身及巨噬細胞雖不能合成BDNF，但能夠主動地吸收來源于腦組織及其他器官的BDNF儲存。在腦中主要分布在海馬、杏仁核、紋狀體和皮質，其中尤以海馬含量最高。

BDNF通過作用于相應的高親和力酪氨酸激酶受體B （Tyrosine kinase B，Trk B）產生各自的生物學效應。BDNF 對5-HT神經元生長和再生具有重要作用[2]，5-HT等單胺類神經遞質作為具有廣泛生物學活性的物質，在中樞神經系統參與許多生物反應，如睡眠、精神活動、情緒反應等。臨床資料顯示，抑郁癥患者血清BDNF含量下降[2]，可能涉及抑郁癥的發病和治療機制。在發育期，它主要承擔多種神經元的存活生長及誘導分化的作用，也可影響神經突觸極性的建立，以及幼稚神經元的遷移過程；在成年期，BDNF主要通過影響神經元的可塑性，對神經元起再生修復及保護作用[3]。近年來BDNF 與抑郁障礙的相關性研究很多，BDNF參與抑郁障礙的發病、治療和預后等[4，5，6]。BDNF主要在中樞神經系統內表達，集中分布在海馬、杏仁核和皮質，具有刺激和促進神經細胞生長分化、維持神經細胞存活和正常功能的作用，在活性依賴的突觸修飾、聯系和效能中起到調控作用。BDNF是參與神經元生存的一個中介，參與中樞神經系統中5-HT神經元的可塑性，是神經可塑性的分子標記物，參與抑郁障礙的病理生理過程[7]。另外，BDNF 還可以增強突觸間遞質的釋放，加強突觸聯系；刺激成年神經元的軸突和樹突出芽；調節合成代謝，增加神經元胞體的大小。最新研究顯示[8]，BDNF不僅可以調節乙酰膽堿、多巴胺等神經遞質的分泌，促進神經細胞的衰亡和對抗損傷學性刺激，還是影響情緒與行為的重要因素，對應激條件下學習記憶及外顯行為的改變產生重要影響。

采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清BDNF，并用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）評定患者抑郁程度及療效，發現中重度抑郁癥患者血清BDNF水平較對照組均有明顯下降，且抑郁程度與BDNF 水平負相關。治療后，中重度患者血清BDNF水平均明顯升高[9]。對抑郁癥患者尸檢也顯示其腦部BDNF含量明顯下降。關于抑郁癥患者外周血BDNF水平的一項Meta分析顯示，重性抑郁障礙患者外周血清BDNF 水平異常低，但經抗抑郁治療后升高 雙相障礙患者外周血BDNF水平的Meta分析亦顯示其異常減低，經治療后增加[10]。在腦卒中患者中也發現在其康復期血清BDNF水平與其抑郁程度呈現直線負相關關系，而且腦卒中恢復期血清BDNF的含量越低，腦卒中后抑郁程度越重[11]。目前有研究已經發現抑郁癥患者海馬部位及前額葉皮層部位BDNF水平明顯減少[12]。動物實驗中，給予抗抑郁藥物治療，能夠增加海馬區域BDNF的表達。對重癥抑郁癥患者死后大腦尸檢發現：長期服用抗抑郁藥的患者海馬區BDNF表達增加，服用過抗抑郁藥的重癥抑郁患者海馬區BDNF免疫反應性比未服藥者增強。

2 抑郁癥患者海馬體積縮小

海馬結構（hippocampal formation, HPF） 由位于人腦邊緣葉深部的一對古皮質構成，主導人腦短期記憶的存儲，參與學習、記憶和情感等活動。抑郁癥患者海馬體積明顯縮小以及神經可塑性受到損傷而且再次復發的患者損傷更明顯[13]。對抑郁癥的動物實驗研究也證實了海馬存在神經可塑性的變化。在抑郁癥發病早期海馬功能開始出現異常，在持續的抑郁應激下海馬神經元及其營養因子受損隨病程延長而其結構亦發生異常，海馬神經元損傷會隨著抑郁癥病程的延長而加劇，相應產生導致海馬容積的結構與功能損傷也漸明顯。最終使得抑郁癥海馬體積減小且隨病程延長這也提示抑郁癥早期干預可能避免海馬發生不可逆性結構變化。

采用核磁共振成像（MRI）對首發抑郁癥患者進行腦部海馬容積的測量發現，治療前病例組的雙側海馬絕對容積以及相對容積均低于正常對照，組差異有統計學意義（p＜0.05）；病例組海馬絕對容積與病程高度相關，病例組治療后雙側海馬絕對容積及相對容積較治療前增加且差異有統計學意義（p＜0.05）[14]；亦有人的研究發現抑郁癥患者左側海馬較右側小，雙側海馬尾部體積明顯小于正常組[15][16]，并認為抑郁癥患者海馬縮小的原因之一可能是神經元喪失和樹突萎縮[17]。國外學者用免疫組化的方法研究抑郁癥患者尸體海馬顆粒神經元的數量，并用體視學的方法測算海馬齒狀回容積，發現生前未經治療的抑郁癥患者海馬齒狀回容積及顆粒神經元數量都比正常對照組和經抗抑郁藥物治療的抑郁組均少[18]。尸檢還發現長期抑郁患者和復發型抑郁患者海馬總容積顯著小于正常對照組[19]。

3 抑郁癥對腦認知功能的影響

國內外大量研究發現，抑郁障礙患者除情緒障礙外，還伴有認知功能障礙。尤其是雙相抑郁患者理解記憶及執行功能比單相抑郁患者損害較重[20]。這是抑郁障礙患者即使在緩解期內仍不能恢復社會功能的主要原因之一[21]。威斯康星卡片分類測驗（Wisconsin Card Sorting Test，WCST），可用于測定人的抽象能力、概念形成、選擇性記憶和認知過程的轉移能力，評估額葉功能，是目前公認能較好反映認知功能的測定方法之一。應用WCST對抑郁障礙患者、患者Ⅰ級親屬及健康志愿者的測試表明，抑郁障礙患者及其Ⅰ級親屬均存在認知功能的損害[22]。對抑郁癥認知功能障礙的研究，國內外學者有兩種不同的結果。一種是認為抑郁癥的認知功能障礙是為特質性而非狀態性。即認為抑郁癥患者的認知功能障礙可能獨立于抑郁癥狀之外，認為這種特質性即使在抑郁緩解期內也會影響到其社會功能的恢復。Marcos等[23]研究發現內源性抑郁癥患者在恢復期與對照組相比，仍存在視覺記憶、延遲邏輯記憶、延遲視覺記憶、木塊圖和配對學習方面的損害，提出抑郁癥認知損害為特質性而非狀態性。Deglinnocenti等[24]也認為抑郁癥患者的執行功能比正常人有普遍的損害，但WCST成績與抑郁無相關性，認知能力與抑郁的嚴重程度和抑郁癥狀無關，抑郁癥狀以不同的方式影響不同的執行功能。另一種觀點則是認為抑郁癥認知功能障礙特質性和狀態性均存在。證據是有些抑郁癥患者治療前后WCST的總測驗次數、持續錯誤數、隨機錯誤數、詞匯流暢測驗、聯想學習、相似、領悟和數字廣度測驗與對照組相比差異均有顯著性，抑郁癥患者治療后WCST的總測驗次數、持續錯誤數、隨機錯誤數、詞匯流暢測驗、聯想學習、相似、領悟和數字廣度測驗與對照組相比仍存在差異[25]。國內多數研究支持后一種觀點，抗抑郁治療可以改善抑郁癥患者的工作記憶、注意和執行功能，但治療后仍有顯著的認知功能缺陷。即患者在治療后抑郁癥狀雖然得到明顯緩解，但WCST的分類數、總錯誤數、持續錯誤數、隨機錯誤數與對照組相比，均存在顯著性統計學差異（p＜0.01）。這提示了抑郁癥認知功能障礙的特質性[26]。通過相關性分析，發現WCST成績的改善與抑郁好轉有明顯的相關性，這提示了抑郁癥認知障礙狀態性均存在。并認為抑郁癥患者存在認知功能損害與抑郁的嚴重程度有相關性。

4 抑郁癥患者認知功能損害的可能機制

抑郁癥患者認知功能的損害原因大致有以下幾種觀點：（1）努力加工假設與認知速度假設。抑郁癥患者在自動加工任務中的成績下降，而在需要努力的有意加工任務中成績無影響，說明抑郁癥認知功能障礙主要與自動加工任務中信息處理速度減慢有關[27]。（2）皮質醇濃度的改變學說。抑郁癥患者血清皮質醇濃度的升高在重性抑郁癥患者中與正常對照組的比較差異有顯著性，主要和記憶損害相關，顯示重性抑郁癥患者皮質醇濃度的改變與認知功能損害相關[28]。（3）海馬功能不足學說。大腦海馬主要負責學習和記憶。抑郁癥患者海馬受損萎縮，會影響到其認知功能。而抑郁癥患者海馬和前扣帶回部功能異常，也支持抑郁癥患者的認知功能損害與海馬和前扣帶回功能抑制學假說。

5 抑郁癥的運動干預

大量研究顯示運動有明顯的抗抑郁作用，而且抑郁癥檢出率與運動時間和運動頻度成負相關。運動的抗抑郁作用與其促神經再生作用密切相關[29]，β-內啡肽、VEGF、BDNF及5-HT可能在運動促進神經再生中起重要作用。運動抗抑郁的機制并不十分清楚。大量研究顯示主要與VGF、內啡肽、VEGF、BDNF、IGF-1和5-TH等有關。

5.1 VGF多肽

VGF是一種由神經細胞和神經內分泌細胞表達的多肽，是根據其相應的基因名稱vgf命名的[30]。用神經生長因子（NGF）刺激大鼠嗜鉻細胞瘤細胞（PC12 cells）后，發現一互補脫氧核糖核酸（cDNA）序列被迅速誘導、大量復制，由該基因序列轉錄出的mRNA 所編碼的多肽，即VGF。分子量約90kDa，在人類中由615個氨基酸組成，在大鼠和小鼠中由617個氨基酸組成。在成年大鼠腦內，VGF mRNA 分布廣泛，在嗅覺系統、大腦皮質、下丘腦、海馬大量表達，在脊髓和運動神經元以及腎上腺髓質亦可檢測到[31]。

VGF多肽可以產生長期的、持久的抗抑郁作用，與抗抑郁藥的作用類似[32]。而vgf基因表達失調可能是雙相情感障礙的病理生理基礎[33]。在大腦中表達的vgf基因與運動的抗抑郁作用有關。運動能夠激活vgf基因，運動過的小鼠大腦中vgf基因表達增強，并產生抗抑郁效果；而靜止不動的小鼠大腦該基因表達較少，同時產生抑郁的效果。這一研究揭示了運動抗擊抑郁原理的直接證據，并強調了鍛煉的重要性。使用選擇性敲除vgf基因的小鼠進行強迫游泳試驗和懸尾試驗（慢性應激造成抑郁癥模型），與正常組小鼠對照發現，vgf基因缺乏型小鼠在這兩個試驗中的靜止不動時間明顯增加，提示內源性VGF多肽參與情緒調節；注射不同劑量 VGF多肽（AQEE-30），產生劑量相關性的抗抑郁作用[34]。

5.2 內啡肽

內啡肽（endorphin，EP）亦稱安多芬或腦內啡，是一種內成性（腦下垂體分泌）的類嗎啡生物化學合成物激素。它是一種由腦下垂體和脊椎動物的丘腦下部所分泌的多肽，能與嗎啡受體結合，產生跟嗎啡、鴉片劑一樣有止痛和欣快感。內啡肽有α、β、γ、δ四種類型。其中β內啡肽大量存在于垂體中。在離體突觸阿片結合測定中，腦啡肽、α內啡肽和γ內啡肽具有同嗎啡一樣的活性，而β內啡肽的活性則5-10倍于嗎啡。因此內腓肽也被稱之為“快感荷爾蒙”而具有抗抑郁的效果。臨床研究也發現抑郁癥患者存在血漿β-內啡肽及其他神經內分泌異常，并可能存在β-內啡肽的缺乏或功能缺陷。

β-內啡肽與抑郁癥中的焦慮、恐懼、強迫癥以及軀體性焦慮和驚恐發作可能有關。國內的學者發現電針治療抑郁顯效迅速與β-內啡肽變化有關[35]。人體在從事一定量的運動時，體內便會分泌腦內啡。長時間、連續性的、中量至重量級的運動、深呼吸也會促進分泌腦內啡。長時間運動把肌肉內的糖原耗竭，腦內啡便會分泌，就會出現所謂的“跑步愉悅感”（runner's high）。這些運動包括跑步，游泳，越野滑雪，長距離劃船，騎單車，舉重，有氧運動舞或球類運動（例如籃球，足球或美式足球）。但并非所有的運動都會引起血漿β-內啡肽的變化，這與運動的時間、強度、訓練水平等有關。只有在運動強度達到80％Vo2max以上血漿β-內啡肽才明顯增加。運動強度越大，血漿β-內啡肽出現增加的時間越短，而且運動水平越高，增加越明顯。

5.3 血管內皮生長因子（VEGF）

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種重要的血管發育調節因子，VEGF可能是通過影響腦內血管微環境來調控成年海馬神經發生以及抗抑郁作用的。有實驗結果表明，大鼠自主跑轉輪運動、豐富的環境（enriched environment，EE）以及空間迷宮訓練都能夠促進成年海馬神經發生以VEGF表達增加[36]，而起到抗抑郁作用。除了作用于血管內皮細胞，VEGF也可促進腦皮質神經元細胞株的分裂增殖，可增加神經細胞突起的數目和長度，促進神經生長，還可減輕海馬神經元HN33細胞由于缺氧和營養剝奪等因素所導致的細胞凋亡程度。故VEGF除了能促進血管生長外，還可以直接作用于神經細胞，具有神經營養與神經保護作用。抑郁癥患者急性發作期，VEGF 的水平有所增加[37]；抗抑郁藥物可增加海馬的VEGF 水平和內皮細胞增殖，這與抗抑郁作用有關，阻斷VEGF，導致神經發生消失，抗抑郁作用下降[38]。不同強度運動可引起大鼠大腦皮質VEGF表達特異性增加，VEGF的表達強度與運動強度成正比[39]。提示 VEGF的增加可以促進大腦皮質血管的生成，改變血-腦屏障的通透性，而且可能對神經元細胞具有保護作用。經過8周有氧訓練后的大鼠，增加了VEGF 在海馬CA3 區的表達[40]。而運動可在缺血作用的基礎上進一步提高海馬內BDNF mRNA 水平[40]，這提示適度的運動可能有利于腦缺血后海馬神經元功能的恢復。

5.4 腦源性神經營養因子（BDNF）

適量運動可以通過保護神經元、促進神經再生和增加海馬BDNF的表達[41]來促進腦可塑性。游泳、跑臺等運動方式能夠誘導BDNF表達增加[42]起到抗抑郁作用。運動可以上調慢性應激大鼠海馬BDNF及其相關的神經營養通路重要信號分子pERK 和VGF的表達[43]。這有利于保護應激狀態下海馬結構和功能的進一步被破壞，促進神經營養和神經可塑性，從而起到抗抑郁作用。

5.5 胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors, IGF-1）

近年來研究發現，抗抑郁治療在誘導海馬神經發生的同時能夠提高外周循環IGF-1的水平，認為外周循環IGF-1可能是影響海馬神經發生以及抗抑郁作用的重要分子[44]。Carro等發現大鼠跑臺運動訓練能夠促進外周循環IGF-1會進入大鼠海馬等部位被特定神經元所吸收，認為該效應可能與頸動脈注射IGF-1的作用機制相類似[45]。運動誘導的BDNF表達增加可能部分依賴于腦組織對外周循環IGF-1的吸收作用[46]。因此，運動可能是通過外周循環IGF-1的作用影響海馬神經發生、BDNF的表達和抗抑郁過程的。另外，Nakajima等[47]發現跑轉輪運動能夠降低慢性限制應激對小鼠認知功能以及海馬新生細胞增殖的損害作用，同時還能夠增加大腦皮層以及肝臟的IGF-1 mRNA及蛋白質的表達。

5.6 5-羥色氨（5-HT）

跑臺運動可以提高大鼠中縫核色氨酸羥化酶（5-HT合成限速酶）水平。色氨酸負荷實驗研究也發現，跑步能夠增加大鼠海馬的色氨酸的水平，雖然海馬5-HT水平沒有特異性增加，但色氨酸水平的提高可能會增加5-HT的合成進而促進神經再生。對不同腦區運動鼠的研究表明，力竭性運動可增加腦內各部位5-HT的合成與更新[48]。運動能夠顯著提高海馬5-HT水平并能有效減緩應激導致的5-HT水平下降[49]，與抗抑郁藥有異曲同工效果。同時還發現慢性應激使海5-HT1A受體表達明顯下調，而運動能夠提高海馬5-HT1A受體表達。說明運動能夠有效的減緩應激導致的5-HT受體表達下調，使其維持在正常水平。并推測其機制可能為：（1）運動提高海馬5-HT水平及5-HT1A受體表達，易化5-HT與5-HT1A受體結合的抑制性神經傳導，其作用可能是阻斷了大腦對某些厭惡事件和痛苦情緒體驗的回憶；（2）5-HT1A受體是G蛋白偶聯受體，運動提高5-HT1A受體表達能激活其下游的信號轉導通路腺苷酸環化酶-環磷酸腺苷-C反應元件結合蛋白（AC-cAMP-CREB），最終使腦源性神經營養因子（BDNF）生成增加達到減緩應激性海馬損傷的目的。

6 總 結

抑郁癥不僅僅是腦部的功能性疾病，抑郁的發生與腦遞質和受體（如5-HT及其受體）以及腦部海馬結構上的改變密切相關。伴隨著腦部的病變，抑郁患者不僅是情緒上出現問題，而且還存在認知上的障礙。抗抑郁藥物靠提高突觸間隙5-HT的含量或增強其受體的功能發揮抗抑郁作用。而運動主要通過VGF、內啡肽、VEGF、BDNF、IGF-1 和5-TH來發揮抗抑郁作用。雖然抑郁患者存在的認知障礙屬于特質性或狀態性目前的研究觀點并不統一，但藥物或運動改善抑郁患者情緒的同時也提高了患者的認知水平，盡管提高后的認知水平與正常對照組仍然可能存在差異。抑郁癥是一種長期慢性的疾病，復發率高。采用復合療法治療抑郁癥可能比單純的藥物治療更有效。尤其是進行運動干預和提高BDNF、VGF多肽在腦組織的表達是今后治療抑郁的可能手段。

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Study on the Impact of Exercise Intervention on Depression

LIU Zhi-gang

Depression is not only a disease of brain function disorders, but also synaptic cleft monoamine neurotransmitters and its receptors function decline. Depressed patients hippocampal volume is significantly reduced, accompanied by a decline in cognitive function. Antidepressant drugs by increasing the content of 5-HT in synaptic gap or enhance the function of its receptor play antidepressant effect. Exercise mainly through VGF, endorphins, VEGF, BDNF, IGF-1 and 5-TH play an antidepressant effect. This article reviewed the pathogenesis of depression, antidepressant effects of drugs and exercise.

Depression; Exercise; Cognitive; VGF; BDNF; 5-TH

5 結 論

1007―6891（2014）03―0043―05

G804.86

A

2013-10-09

玉溪師范學院 體育學院，云南 玉溪，653100。

Yuxi Normal University, Yunnan Yuxi, 653100, China.