小兒白貝止咳糖漿治療小兒急性支氣管炎痰火壅肺證的臨床研究

李梅芳， 胡思源， 李新民， 張喜蓮， 王明月， 張廣舫， 郭 智

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193； 2.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科， 天津 300193； 3.山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院兒科， 山東 濟南 250001；4.廊坊市中醫(yī)醫(yī)院兒科， 河北 廊坊 065000； 5.內(nèi)蒙古醫(yī)學院附屬醫(yī)院， 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

［臨 床］

小兒白貝止咳糖漿治療小兒急性支氣管炎痰火壅肺證的臨床研究

李梅芳1， 胡思源2*， 李新民2， 張喜蓮2， 王明月3， 張廣舫4， 郭 智5

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193； 2.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科， 天津 300193； 3.山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院兒科， 山東 濟南 250001；4.廊坊市中醫(yī)醫(yī)院兒科， 河北 廊坊 065000； 5.內(nèi)蒙古醫(yī)學院附屬醫(yī)院， 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

目的 評價小兒白貝止咳糖漿 （白屈菜、 瓜蔞、 半夏、 平貝母） 治療小兒急性支氣管炎痰火壅肺證的有效性與安全性。方法 采用陽性藥平行對照、分層區(qū)組隨機、雙盲、多中心臨床研究的方法。進入全分析數(shù)據(jù)集和安全性數(shù)據(jù)集的試驗組339 例、 對照組113 例。 結果 小兒白貝止咳糖漿對小兒急性支氣管炎痰火壅肺證試驗組的總有效率為 93.22%， 對照組為 82.30%， 經(jīng) CMHχ2檢驗， 試驗組療效優(yōu)于對照組； 對中醫(yī)證候的總有效率為 95.58%， 對照組為 84.07%， 試驗組也優(yōu)于對照組。 兩組咳嗽、 肺部體征、 煩躁不安等單項癥狀與異常舌脈、 指紋的改善情況比較，經(jīng)秩和檢驗或 χ2檢驗， 差異均有顯著性意義。 實驗中未發(fā)現(xiàn)臨床不良事件。 結論 小兒白貝止咳糖漿對小兒急性支氣管炎痰火壅肺證的治療效果優(yōu)于對照藥金振口服液，且臨床應用安全性良好。

小兒白貝止咳糖漿；小兒急性支氣管炎；痰火壅肺；中藥療法；臨床試驗

小兒白貝止咳糖漿是吉林草還丹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥復方制劑，具有清熱解毒，化痰止咳的功效。用于痰火壅肺，咳痰黃稠或痰中帶血，胸脅脹痛，以及火熱灼肺，痰阻氣道所致咳嗽者。為確切評價該藥的有效性和安全性，天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院等4家參試單位以臨床常用的金振口服液［1-2］為對照， 對該藥進行了臨 床研究， 現(xiàn) 報告研究結果。

1 方法

1.1 設計 本實驗采用陽性藥平行對照、 分層區(qū)組隨機、雙盲、多中心臨床研究的方法。選擇的病癥為小兒急性支氣管炎痰火壅肺證， 試驗組為 360例， 對照組為 120 例。 病例來源為住院病例和門診病例。

1.2 診斷標準 小兒急性支氣管炎西醫(yī)診斷標準，參照 《諸福棠實用兒科學》［3］和 《 兒科學》［4］制定，臨床表現(xiàn)先有上呼吸道感染癥狀，之后以咳嗽為主要癥狀。

痰火壅肺證辨證標準，參照 《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準·中醫(yī)病證診斷療效標準》［5］和《中醫(yī)兒科學》［6］制定。 ①主要癥狀： 咳嗽， 痰多色黃或白、黏稠難咯，或喉中痰鳴，氣息粗促。②次要癥狀：發(fā)熱，口渴，煩躁不寧，小便短赤，大便干結。③舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃或膩，脈滑或數(shù)，或指紋紫。具備主癥中前2項，和次癥、舌脈中2項，即可確診。

1.3 中醫(yī)證候分級量化標準 主癥 （咳嗽、 痰），次要指標 （肺部體征和次癥） 均分無、輕、中、重四級， 主癥分別記 0、 2、 4、 6 分； 次要指標分別記 0、 1、2、 3 分； 舌脈及指紋分無、有兩級，分別記0、 1分。

1.4 納入病例標準 ①符合小兒急性支氣管炎西醫(yī)診斷標準；②符合中醫(yī)痰火壅肺證辨證標準；③年齡在 3 月 ～14 周歲； ④支氣管炎病程在 72 h 及以內(nèi)者 （注意排除上感病程）； ⑤發(fā)病后無抗感染西藥或同類中藥的服藥記錄；⑥家長或法定監(jiān)護人已知情同意并簽署知情同意書。

1.5 排除病例標準 ①合并化膿性扁桃體炎、 喉炎， 以及其他感染性疾病者；②診前 24 h腋溫超過39 ℃， 或出現(xiàn)驚厥等嚴重并發(fā)癥者； ③合并腦、心、肝、腎及造血等系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病患兒，以及精神病患兒；④不能用所選病證病情解釋的相關指標異常 （血肌酐、血尿素氮和谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高，尿蛋白+以上和尿紅細胞+以上）者；⑤對兩類以上物質(zhì)過敏及對已知試驗藥物過敏者。⑥根據(jù)醫(yī)生判斷，容易造成失訪者。

1.6 用藥方法 試驗組應用小兒白貝止咳糖漿（10 mL/支）， 每日 3 次， 6 月以內(nèi) 1 次 5 m L； 7 ～12 個月1 次 15 m L； 1 ～3 歲1 次20 mL； 3 ～6 歲 1次25 m L； 6 ～9 歲 1 次 30 mL； 9 歲以上 1 次 50 mL。 對照組應用金振口服液 （10 mL/支）， 每日 3次， 6 月 ～1 歲 1 次5 mL； 2 ～3 歲 1 次 7 mL； 4 ～7 歲 1 次 10 mL； 8 ～14 歲 1 次 15 m L。 為實現(xiàn)雙盲，采用雙模擬的方法，兩組分別同時口服金振口服液模擬劑或小兒白貝止咳糖漿模擬劑，服用方法同藥物。療程均為1周。另外，實驗期間，對腋溫在38.5 ℃以上者， 可采用物理降溫， 必要時使用解熱鎮(zhèn)痛藥臨時處理。對住院病例必要時可加用支持療法，對所使用的合并治療方法均需清楚地記錄在觀察表上。

1.7 觀測指標與時點 ①人口學資料； ②療效性指標，包括疾病療效、中醫(yī)證候療效、單項癥狀、肺部體征與舌脈，以及周圍血白細胞計數(shù)與分類；③安全性評價指標，包括可能出現(xiàn)的不良反應癥狀、一般體檢項目，血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖和肝功能丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （ALT）、 腎功能血尿素氮 （BUN）和肌酐 （Cr）等實驗室測定指標。④診斷性指標，X線胸片或胸透。療效指標，在用藥滿3 d、 滿5 d訪問點和實驗終點診查； 實驗室安全性指標，在篩選期、實驗終點檢查，復查療后異常或加重的實驗室測定指標至正常。

1.8 不良事件觀察 不良反應判斷按肯定、 很可能、可能、可疑、不可能五級，前4項視為藥物的不良反應。

1.9 療效判定 參照 《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］制定。

1.9.1 疾病療效根據(jù)積分法判定 ①臨床痊愈即治療后體溫正常，咳、痰及肺部啰音積分減少≥95%；②顯效即治療后體溫正常， 咳、 痰及肺部啰音積分的減少≥70%， ＜95%；③有效即治療后體溫正常， 咳、 痰及肺部啰音積分的減少≥30%，＜70%； ④無效即治療前發(fā)熱者， 治療后體溫未恢復到正常， 咳、痰及肺部啰音積分的減少 ＜30%。注：減少率= ［（治療前主癥積分和 -治療后主癥積分和） /治療前主癥積分和］ ×100%。

1.9.2 中醫(yī)證候療效標準 ①臨床痊愈即證候總積分減少≥90%； ②顯效即證候總積分減少≥70%； ③有效即證候總積分減少≥30%； ④無效即證候總積分減少不足30%。 注： 減少率 = ［ （治療前證候總積分和 -治療后證候總積分和） /治療前證候總積分和］ ×100%。

1.9.3 單項癥狀療效評定標準 ①消失即治療后癥狀消失；②好轉(zhuǎn)即治療后癥狀較治療前減輕；③無效即治療后癥狀無改善。

1.10 統(tǒng)計分析方法 根據(jù)資料性質(zhì)的不同， 采用χ2檢驗， Fisher精確概 率法、 秩和檢驗、 t檢驗、協(xié)方差分析等。主要療效指標的比較，考慮中心效應， 采用 CMHχ2檢驗。 假設檢驗統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗， 取 α=0.05。

2 結果

2.1 病例分布 4 家參試醫(yī)院共入選患者 452 例，其中， 試驗組為 339 例、 對照組為 113 例； 試驗組脫落6例，對照組脫落9例，兩組均無剔除病例。進入符合方案數(shù)據(jù)集 （ Per protocol set， PPS） 者，試驗組333 例， 對照組 104 例； 進入全分析數(shù)據(jù)集（ Full Analysis Set， FAS） 者， 試驗組 339 例， 對照組 113 例。進 入 安 全 性 數(shù) 據(jù) 集 （Safety Set， SS）者， 同 FAS。

2.2 可比性分析 兩組病例基線情況 （人口學資料、疾病情況、實驗室檢查等），組間差異均無統(tǒng)計學意義， PPS 分析、FAS 分析的結論一致， 具有可比性。

2.3 療效分析

2.3.1 兩組疾病療效比較 兩組比較， 經(jīng) CMHχ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義，試驗組優(yōu)于對照組，PPS 分析與 FAS 分析的結論一致。 見表 1。

表 1 兩組疾病療效比較 （FAS）Tab.1 Com Parison of efficacy on diseases in two grouPs（FAS）

2.3.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 兩組比較， 經(jīng)CMHχ2檢驗， 差異有統(tǒng)計學意義， 試驗組優(yōu)于對照組， PPS 分析與 FAS 分析的結論一致。 見表2。

表 2 兩組中醫(yī)證候療效比較 （FAS）Tab.2 Com Parison of efficacy on synd rome of traditional Chinesemedicine in two grouPs（ FAS）

2.3.3 兩組單項癥狀變化情況比較 兩組受試者在咳嗽、肺部體征、煩躁不安及脈滑數(shù)或指紋青紫改善情況比較， 差異有顯著性意義。 PPS 分析與FAS 分析結果一致。 見表 3。

2.3.4 兩組白細胞總數(shù)及分類情況比較 試驗組329 例， 用藥前后白細胞總數(shù) （ ×109/L） 差值為0.10 ±1.72 （均值 ±標準差， 下同）， 中性粒細胞比例 （%） 差值為 1.24 ±9.25； 對照組 105 例，白細胞總數(shù)差值為 0.23 ±1.63， 中性粒細胞比例差值為 0.18 ±9.20。兩組比較， 白細胞總數(shù)，z= 0.61， P=0.539， 中性粒細胞比例，z=-0.57，P=0.5656， 差異均無統(tǒng)計學意義。 PPS 分析結論與 FAS一致。

2.3.5 依從性分析 試驗組 339 例，有 333 例依從性好； 對照組 113 例， 有 104 例依從性好。兩組比較， 差異有統(tǒng)計學意義 （P=0.003 6）。

2.3.6 合并用藥 本次實驗有 3 例合并用藥， 均發(fā)生于試驗組，因試驗初期體溫大于 38.5 ℃，使用退熱藥，且僅使用1次，對本試驗藥物的療效評價影響有限。

表 3 兩組單項癥狀療效比較 （FAS）Tab.3 Com Parison of efficacy on sym Ptom s in two grouPs（ FAS）

2.4 安全性分析 本實驗 （試驗組 339 例、 對照組 113 例） 中， 未發(fā)現(xiàn)臨床不良事件。 兩組用藥前后生命體征變化情況比較，血尿便常規(guī)、肝腎功能、 心電圖等檢查的異轉(zhuǎn) （正常 -異常和異常 -異常加重）情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義。實驗室檢測人體指標檢查中，試驗組出現(xiàn)2例血小板異常 （1 例升高、 1 例降低）、 2 例白細胞計數(shù)升高、 6例中性粒細胞比例異常 （1例降低、 5例升高）、 2例血紅蛋白升高、 2例肌酐降低； 對照組出現(xiàn)1例白細胞計數(shù)升高、 3例血小板異常 （1例降低、 2例升高）、 1例血紅蛋白升高、 1例肌酐升高，經(jīng)研究醫(yī)生判斷，均為異常無臨床意義且與試驗用藥無關，均不認為是藥物的不良反應。

3 討論

小兒急性支氣管炎為小兒常見的呼吸道疾病，臨床最主要表現(xiàn)為咳嗽， 病程一般延續(xù) 7 ～10 d，有時遷延2～3周，或反復發(fā)作。該病屬于中醫(yī)咳嗽范疇，小兒肺生長不足，衛(wèi)外功能差，加之寒暖不知自調(diào)，易于感受外邪，侵襲于肺，化熱釀痰，致肺失宣肅而發(fā)病［8］。 小兒白貝止咳糖漿由白屈菜、 瓜蔞、 半夏 （礬制）、 平貝母組成， 具有清熱解毒、化痰止咳的功效，適用于痰火壅肺證。方中白屈菜清熱解毒、止咳止痛；瓜蔞潤肺祛痰、利氣寬胸；半夏燥濕化痰；平貝母清熱潤肺，止咳化痰。藥理研究證實，白屈菜中的白屈菜堿和原鴉片堿有抑制支氣管等平滑肌痙攣，有明顯的解痙作用， 另外還有抗菌、 抗病毒和抗炎作用［9-11］； 瓜蔞皮所含的氨基酸有良好的祛痰作用［12］； 半夏有祛痰、 鎮(zhèn)咳作用［13］； 貝母總生物堿、 平貝堿甲均有明顯的鎮(zhèn)咳、 祛痰、 平喘的作用［14-15］。

本項研究結果表明，小兒白貝止咳糖漿對于小兒急性支氣管炎痰火壅肺證的疾病療效、中醫(yī)證候療效及咳嗽、肺部體征、煩躁不安等單項癥狀的改善情況兩組比較， 試驗組優(yōu)于對照組 （P＜0.05）。 上述結果說明， 小兒白貝止咳糖漿對小兒急性支氣管炎、痰火壅肺證以及咳嗽、肺部體征、煩躁不安癥狀均有良好的治療作用，療效優(yōu)于臨床常用的金振口服液。

此外，研究過程中，兩組均未發(fā)現(xiàn)臨床不良事件，實驗室測定人體指標的異常改變，經(jīng)研究者判斷，也均與試驗用藥無關。

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Xiao'er Baibei Zhike SyruP for Pediatric acute bronchitis characterized as Phlegm and fire congesting the lung

LIMei-fang1， HU Si-yuan2*， LIXin-min2， ZHANG Xi-lian2， WANG Ming-yue3， ZHANG Guangfang4， GUO Zhi5
（1.Tianjin University of Traditional ChineseMedicine， Tianjin 300193， China； 2.Departmentof Pediatrics， The FirstAffiliated Hospital， Tianjin University of Traditional ChineseMedicine， Tianjin 300193， China； 3.Department of Pediatrics， The Second Affiliated Hospital， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250001， China； 4.Department of Pediatrics， Langfang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Langfang 065000，China； 5.The Affiliated Hospital ofMongolia Medical College， Huhehaote010050， China）

AIM To assess the efficacy and safety of Xiao'er Baibei Zhike Syrup （Chelidonii Herba， Trichosanthis Fructus， Pinelliae Rhizoma， Fritillariae ussuriensis Bulbus） for the treatment of pediatric acute bronchitis characteristic of the syndrome of phlegm and fire congesting the lung.METHODS To apply the methods of double blind parallel control of positive drug， stratified random， and multi-center clinical study.Three hundred and thirty nine patients in experiment group and one hundred and thirteen patients in control group included in full analysis set and safety set.RESULTS The total efficacy of experiment group and control group was93.22%and 82.30%， respectively.By Cochran-Mantel-Haensel Statistics， the effectiveness of test drug was superior to the control one.The total efficacy of TCM syndromewas95.58%and 84.07%， respectively.Experiment group were obviously higher than those in the control group （ P＜0.05 ） .The comparison wasmade between both groups in the improvementof cough and irritability， the sign of lung， abnormal tonguemanifestation， pulse condition and fin-ger venules.By Rank sum test or Chi-square test， therewas significant difference in marked effective rate between control and treatment group.In addition， there was no clinical adverse reaction in the study.CONCLUSION The efficacy and safety of Xiao'er Baibei Zhike Syrup are better than those of Jinzhen Oral Liquid.

Xiao’er Baibei Zhike Syrup， pediatric acute bronchitis， phlegm and fire congesting the lung，herbal treatment， clinical study

R287

： A

： 1001-1528（2014）01-0044-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.01.011

2013-04-15

國家科技重大專項十二五 “ 重大新藥創(chuàng)制” 課題 （2011ZX09302-006-03）

李梅芳 （1987—） ， 女， 碩士生， 研究方向： 中醫(yī)兒科學。 E-mail： lm f2053049@163.com

*通信作者： 胡思源 （1963—） ， 男， 教授， 博士生導師， 研究方向： 中醫(yī)兒科學和中藥新藥臨床評價。 Tel：（022 ）27432275， E-mail：yfyjdb@163.com