非酒精性脂肪性肝病相關肝細胞癌的臨床研究進展

張啟迪 陸倫根

●述 評

非酒精性脂肪性肝病相關肝細胞癌的臨床研究進展

張啟迪 陸倫根

脂肪性肝病（FLD）包括酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）以及其他原因所致脂肪肝等三個類型。隨著飲食結構的改變、人口老齡化，NAFLD的發病率逐年增加，在我國因肥胖等所致的FLD明顯多于因飲酒所致的FLD。此外，流行病學研究表明，NAFLD增加原發性肝癌，尤其是肝細胞癌（HCC）風險。因此，本文就我院一例患者及當前NAFLD與HCC的診療指南談談NAFLD與HCC的關系、診療方面的新進展。

1 NAFLD相關HCC流行病學

NAFLD與遺傳易感性和胰島素抵抗密切相關，包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相關肝硬化。

我國雖無全國范圍的普查，但東南沿海城市成人NAFLD患病率在15%左右，已成為慢性肝病的重要病因。據估計，未來二十年我國NAFLD的患病率將增加一倍。NAFLD是糖尿病和肥胖在肝臟的表現，是肥胖、糖尿病與HCC間聯系的關鍵橋梁之一。肥胖癥患者NAFLD患病率在60%～90%，糖尿病患者NAFLD患病率為28%～55%。最近的薈萃分析表明，HCC患病風險在超重者為體重正常者的1.17倍，肥胖者風險增加89%。研究顯示糖尿病增加HCC發生風險2.16倍。

NAFLD可經NASH、肝硬化和HCC三個發展階段，研究顯示NAFLD相關肝硬化HCC年累計發病率約為2.6%，低于慢性丙型肝炎肝硬化和慢性乙型肝炎（CHB）肝硬化的發病率。然而，全球因隱源性肝硬化所致HCC占15%～30%，超過一半的隱源性肝硬化存在NAFLD或代謝綜合征組分。

然而，無肝硬化的NAFLD患者也可能發生HCC。2004年以來，至少報道了116例經組織學證實為NAFLD但無肝硬化的HCC患者。我們的病例即是經病理證實為NASH但無肝硬化而并發HCC的病例。一般來說，與病毒性肝病所致的HCC相比，NAFLD所致的HCC在老年、伴代謝性疾病患者中多見，其肝功能受損較輕，AFP升高不明顯。

2 NAFLD相關HCC診斷

本例患者，老年男性，右上腹部脹痛不適1周，除右上腹輕壓痛外，腹部無陽性體征發現。超聲提示肝內可疑占位，上腹部增強CT考慮原發性肝癌。肝臟增強CT是目前肝癌診斷和鑒別診斷最重要的影像學檢查方法。通常，CT平掃下肝癌多為低密度占位，邊緣有清晰或模糊的不同表現，部分有暈圈征。CT增強掃描時，HCC的影像學典型表現為在動脈期呈顯著強化，在靜脈期強化不如周邊肝組織，而在延遲期則造影劑持續消退，具有高度特異性。本例符合原發性肝癌典型的CT表現。

常用于肝癌診斷和鑒別診斷的影像學檢查還有腹部超聲，主要用于初步篩查；磁共振成像對于小肝癌的診斷優于CT；選擇性肝動脈造影（DSA），目前多用數字減影血管造影，可以明確顯示肝臟小病灶及其血供情況。DSA為侵入性檢查，可用于其他檢查后仍無法確診的患者。正電子發射計算機斷層成像（PET-CT），既可由PET功能顯像反映肝臟占位的生化代謝信息，又可通過CT形態顯像進行病灶的精確解剖定位，但PET-CT肝癌臨床診斷的敏感性和特異性還須進一步研究，且其價格較高，尚未普及，故不作為首選。

血清AFP是診斷肝癌的重要指標，但在NAFLD相關的HCC中一般升高不明顯，這值得臨床醫生注意。本例患者AFP僅輕度升高，肝功能僅檢出GGT升高。病毒學指標、免疫學指標、銅藍蛋白、鐵蛋白正常，無飲酒嗜好，而有肥胖、高血壓史、高血脂史等代謝綜合征成分，考慮導致HCC的慢性基礎肝病為NAFLD，經術后病理證實為NASH。

NAFLD的診斷主要依據我國2010年1月修訂《非酒精性脂肪性肝病診療指南》，其標準須符合以下3個條件：①無飲酒史或折合乙醇攝入量男性＜140g/周，女性＜70g/周；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可致脂肪肝的特定疾病；③肝活檢組織病理學改變符合脂肪性肝病診斷標準。

將NASH與NAFI區分開非常重要，因為NAFL通常不會發生肝臟嚴重并發癥，但NASH患者可進展為肝纖維化、肝硬化，進而發生肝癌；同時NASH也可不經肝硬化，直接并發HCC，本例即是經病理證實為NASH但無肝硬化發生HCC的病例。

NASH病理學改變主要為肝細胞脂肪變性、氣球樣變和小葉內炎癥，伴或不伴纖維化。雖然目前肝組織活檢是診斷NASH金標準，但成本高、取樣誤差和有創性限制了該方法的廣泛使用。因此，NASH無創診斷方法是當前研究的熱點之一。

NASH血清學指標主要包括角蛋白-18（CK-18）、轉化生長因子β1、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）/血小板比值、胰島素抵抗穩態評估，其中最好的是CK-18。CK-18是肝細胞凋亡中半胱天冬酶的底物，在肝細胞凋亡過程中，CK-18被半胱天冬酶裂解為CK-18片段后釋放入血。而肝細胞凋亡是NAFLD進展至NASH的關鍵事件。

多項研究證實，NASH患者的血清CK-18片段顯著升高，迪亞卜（Diab）等選擇CK-18片段界值為252U/L，敏感性及特異性分別為82%和77%；選擇界值為275U/ L，敏感性及特異性分別為77%和100%，但需要大樣本臨床試驗的支撐。

在影像學檢查方面，B超、CT、磁共振成像均不能有效鑒別NAFI及NASH。瞬時彈性成像有助于臨床醫師判斷NAFLD患者是否為橋接纖維化和（或）肝硬化高風險人群，但同樣不能用于早期鑒別NASH和NAFL。

總之，目前仍無可取代肝組織活檢的無創檢查方法，當患者伴有以下惰況時建議行肝組織活檢：①常規檢查和診斷性治療未能明確診斷的患者；②進展性肝纖維化高危人群，但缺乏臨床或影像學證據。

NASH相關肝硬化患者應進行肝癌篩查。NAFL并發HCC非常罕見，且預后較好，故不需要常規監測肝癌。

然而，鑒于肥胖和糖尿病的全球流行，且非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相關HCC可發生于無肝硬化階段，因此，對于無肝硬化的NASH患者，是否需要和如何選擇其中高危人群進行HCC監測，值得我們深入思考。

3 NAFLD相關HCC防治

3.1 外科治療 外科手術是肝癌的首選治療方法，主要為肝切除術和肝移植術。據統計僅20%的患者適合接受手術治療，可采用局部治療（局部消融治療、肝動脈介入治療）、現代精確放療（三維適形放療、調強適形放療、立體定向放療）、分子靶向藥物（索拉非尼）能減輕癥狀、改善生活質量和延長生存期。

對成功行治愈性治療的HCC患者，還應該進行定期隨訪，通常在治療后的前3年每3個月隨訪1次；治療后的3～5年每4～6個月隨訪 1次；5年后可改為6～12月隨訪1次。盡管一般NAFLD相關HCC的病理分化較好，但與其他慢性肝病所致的HCC相比，NAFLD相關HCC的5年生存率無顯著差異，心血管疾病帶來的死亡似乎值得重視。

3.2 基礎治療 NAFLD相關HCC的關鍵在于治療NAFLD、改善胰島素抵抗、防治代謝綜合征。NAFLD的基礎治療為改變生活方式，糾正不良生活方式和行為，增加有氧運動，通常須有一定程度體質指數（BMl）下降才能改善包括NAFLD在內的代謝綜合征組分。

基礎治療目標為16～26周持續體重下降，并能在以后保持這種生活方式改變，包括飲食、運動和行為治療（表1）。

表1 NAFLD的基礎治療

3.3 藥物治療 NAFLD藥物治療目的是減緩減少肝硬化、肝癌及肝衰竭等終末期肝病的發生，降低患者肝臟相關疾病病死率。臨床應用藥物包括胰島素增敏劑、抗氧化劑和肝細胞保護劑、降脂藥3類。

胰島素抵抗在NAFLD發病中發揮重要作用。二甲雙胍除不僅能改善胰島素抵抗，還可緩解腫瘤壞死因子α（TNF-oL）誘導所致的肝脂肪變性、炎癥以及纖維化等。研究顯示，口服二甲雙胍（850mg/d）聯合生活方式改變治療NAFLD，能降低血清轉氨酶、改善胰島素抵抗及肝脂肪變性。但也有研究顯示，二甲雙胍在NAFLD中對肝脂肪變性無改善作用，此外二甲雙胍可致乳酸升高，在治療期間應監測乳酸水平。

羅格列酮或吡格列酮為噻唑烷二酮類藥物，通過激動過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR），增加脂肪細胞、骨骼肌細胞對胰島素敏感性，抑制脂質過氧化和TNF-α的活性。羅格列酮（8mg/d）和吡格列酮（30mg/d）能改善NAFLD患者血清轉氨酶水平和胰島素抵抗，但未改善肝纖維化。

然而，NAFLD合并糖尿病是HCC的獨立危險因素，治療胰島素抵抗和高胰島素血癥對于預防HCC形成具有重要意義。盡管當前HCC指南沒有關于NAFLD、肥胖和糖尿病相關HCC的特別推薦，但胰島累增敏劑長期治療可能具有預防HCC和改善HCC預后。

維生素E是一種脂溶性抗氧化劑，一定程度上能保護肝臟細胞免受氧化應激造成的損傷。美國2012年《NAFLD診療指南》推薦：①非糖尿病肝活檢證實的NASH患者每日服用800IU維生素E，能夠改善肝組織學，可作為NASH患者的一線治療用藥；②除非有進一步的證據，維生素E不推薦用于合并糖尿病的NASH患者、未行肝活檢的NAFLD患者、已進展至肝硬化的NASH患者和病因不明的肝硬化患者。

熊去氧膽酸可降低膽汁中疏水性膽汁酸比例而保護肝細胞，調節免疫和氧化。雖然大劑量熊去氧膽酸[28～35mg/（kg·d）]可改善NASH患者胰島素抵抗，肝酶水平，但對肝組織學作用有限，指南不推薦熊去氧膽酸用于治療NAFLD或NASH患者。N乙酰半胱氨酸（NAC）是還原型谷胱甘肽的前體，可減輕氧化應激和脂質過氧化。NAC（[200mg/d）可顯著改善患者肝功能及肝脂肪變性。

越來越多的研究表明，降脂藥物不僅能降低NAFLD患者血脂水平，還能改善患者肝功能，常用的降脂藥物為他汀類藥物。美國2012年《NAFLD診療指南》推薦：①尚無足夠證據表明他汀類藥物增加NAFLD/ NASH患者藥物性肝損傷風險，可用于治療NAFLD/ NASH患者的血脂異常；②除非有隨機臨床試驗以組織學終點證明他汀類的有效性，否則不應用于NASH的一線治療。

益生菌和益生元制劑在NAFLD中受到越來越多的重視，與脂肪生成、糖耐受和血漿內毒素（LPS）水平負相關，而且還可能抑制宿主與肥胖和炎癥的基因過表達。實驗研究顯示，益生菌可減輕NAFLD大鼠的肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化。然而，尚無大規模的臨床研究來評估這一新方法的療效和不良反應。

4 小結

NALFLD本身與其他相關危險因素協同正日益增加HCC的發病率。由于代謝綜合征的全球流行，且NAFLD相關的HCC很大一部分可發生于無肝硬化階段，因此，我們可能需要轉變HCC的監測模式。防治NAFLD、肥胖和糖尿病仍是管理NAFLD相關HCC最好的策略。

病例介紹

患者男性，75歲，因“右上腹部脹痛不適1周”來我院消化科門診。患者既往有高脂血癥28年、脂肪肝病史20年，高血壓病史15年，無糖尿病、輸血及吸煙飲酒史。平素服用卡托普利、硝苯地平和辛伐他汀。

體檢：血壓140/85mmHg，體質指數（BMl）為29.5kg/m2，右上腹輕壓痛，無反跳痛，余無異常，

患者肝功能除γ谷氨酰轉肽酶（GGT）為120U/L以外，余無異常。肝、膽、胰、脾、腎彩超示：脂肪肝，肝內可疑占位。

進一步檢查甲胎蛋白（AFP）為58ng/ml，上腹部增強CT示：肝第V段見一團塊狀不均勻密度減低影，邊界清楚，大小為3.5cm×4.2cm，增強掃描時動脈期明顯強化，靜脈期強化效應減弱，延遲期呈不均勻低密度灶，考慮HCC可能性大。病毒學指標：乙肝三系、HBV DNA、抗-HCV均為陰性，自身免疫性抗體（-），血清鐵蛋白和銅藍蛋白正常。患者在我院肝膽外科接受部分肝葉切除術。

切除組織的腫瘤區域病理示：中度分化HCC，而腫瘤旁組織病理學示：小葉內肝細胞中度脂肪變性（＞30%），中度門管區及其周圍炎癥（G2），肝細胞氣球樣變，伴細胞周及門管區纖維化（S2）。

（本文轉載自《中國醫學論壇報》2014年7月24日第40卷第27期總第1412期）

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