胸腺瘤診治進展

方軍 王躍珍

●綜 述

胸腺瘤診治進展

方軍 王躍珍

胸腺瘤是人類比較少見的腫瘤，在所有成人腫瘤發病率中所占比例＜1.0%，年發病率為1.3/100萬人[1]，其病因學尚不明確，且生物學行為復雜。胸腺瘤好發于前上縱隔，常常伴有自身免疫性疾病，特別是重癥肌無力較為多見。發病高峰年齡為40歲左右，而不伴有重癥肌無力者發病高峰年齡為70歲左右甚至更晚。在兒童和青少年，胸腺瘤極其少見，一旦發生，絕大多數是惡性。EB病毒（EBV）感染可能在少數胸腺癌如淋巴上皮瘤樣癌、低分化鱗癌和未分化癌亞群發病中起到了一定作用[2]。

胸腺瘤起源于胸腺上皮，WHO系統將胸腺瘤分成6種不同類型，A型和AB型胸腺瘤常常表現為良性，B1型胸腺瘤為低度惡性腫瘤，B2型胸腺瘤有較高的惡性程度，B3型和C型胸腺瘤（也稱胸腺癌）為高度惡性，侵襲性強[3]。目前最常用的分期標準仍然沿用Masaoka等[4]在1981年發表的分期系統，主要根據手術時腫瘤肉眼或顯微鏡下侵犯臨近結構的程度進行分期。絕大多數A型和AB型患者屬于MasaokaⅠ期或Ⅱ期，而隨著B型中亞型級別的不斷升高，Masaoka分期也存在增高的趨勢[3]。近些年胸腺瘤的診斷和治療取得了令人鼓舞的進展，本文就胸腺瘤診斷和治療方面的進展作一綜述。

1 診斷

1.1 臨床表現 胸腺瘤一般生長相對緩慢，通常被認為是具有局限侵襲性的惰性生長腫瘤，30.0%～40.0%患者無癥狀[5]。臨床上除了發熱或體重減輕等全身表現外，由于局部并發癥（疼痛、上腔靜脈綜合征以及由于胸膜或心包植入或滲出）可以出現某些癥狀。另外，胸腺瘤也可伴發許多自身免疫性疾病。這些自身免疫性疾病通常是某些類型腫瘤所特有。A型、AB型和B型胸腺瘤較常伴發各種自身免疫性疾病，包括神經肌肉、造血系統、皮膚、內分泌系統以及肝臟和腎臟的疾病。重癥肌無力是其中最常見的類型，與AB型、B2型和B3型胸腺瘤顯著相關；而低丙種球蛋白血癥（Good綜合征）是A型胸腺瘤的常見伴發疾病。胸腺癌與重癥肌無力或低丙種球蛋白血癥則沒有相關性。胸腺癌擴散的方式以胸內侵襲為主，淋巴結轉移少見，血行轉移更少見，但轉移到肝臟、肺和骨的也有報道[6]。

1.2 影像學檢查

1.2.1 X線攝片 胸部X線攝片是診斷胸腺瘤的重要方法之一。正位X線片上看不到明顯的腫瘤陰影，多在側位片上顯示。胸部正側位X線攝片診斷陽性率達到80.0%，當正位片陰性時，側位片陽性率達60.0%。

1.2.2 計算機斷層掃描（CT）和磁共振顯像（MRI）檢查 CT是最有價值的診斷手段[7]，診斷陽性率為92.6%，可顯示腫塊的全貌，是判斷腫瘤位置、范圍及與周圍組織結構關系的最佳方法。胸腺瘤常見的CT表現為前縱隔腫物。利用CT可對許多縱隔腫瘤進行分期，也可發現胸膜、心包、肺內轉移情況，避免不必要的手術，還可以用于放療或化療療效的觀察和評估。Qu等[8]研究認為CT不僅有利于對胸腺瘤患者的治療選擇，還可以協助了解患者預后。病情需要時也可進行MRI檢查以了解更多的細節，MRI可以顯示肌肉骨骼解剖結構，并有助于區分縱隔中的神經和血管，了解腫瘤是否侵犯血管，可減少CT檢查時對比劑的使用。

1.2.3 正電子發射型計算機斷層顯像（PET）檢查 以18F標記的脫氧葡萄糖（FDG）為示蹤劑的FDG-PET尚處在研究階段。約80.0%＜10歲的兒童和8.0%的成年人存在生理性攝取，化療后患者的攝取率也會提高，所以在診斷時須考慮年齡及治療因素[9]。Shibata等[10]報道40例患者18F-FDG攝取的標化攝取值（SUV）的峰值（SUVmax）與Masaoka分期明顯相關，胸腺瘤SUVmax＜6.3，而胸腺癌＞6.3。Matsumoto等[11]報道39例患者中MasaokaⅣ期患者SUVmax（8.3）明顯高于Ⅰ期（3.0）和Ⅱ期（3.6），且SUVmax與腫瘤指標Ki-67呈明顯相關。FDG-PET還可評估患者療效和發現是否復發。Sung等[12]研究發現不同風險的胸腺瘤18F-FDG攝取特點不同，比較了低風險和高風險胸腺瘤的攝取值。De等[13]對20例胸腺瘤患者進行了18F-FDG和標記111In的奧曲肽掃描，發現18F-FDG可以區分高、低風險胸腺瘤，SUVmax＞4.5認為是高風險胸腺瘤或胸腺癌，而標記111In的奧曲肽掃描則不能區分高、低風險胸腺瘤，但能鑒別神經內分泌性胸腺瘤。Otsuka[14]認為對可疑淋巴結或遠處轉移的患者，其他檢查方法鑒別有困難時，建議行全身FDG-PET。美國癌癥研究所2012年發起的研究（NCT01610544），通過18F-胸苷類似物（FLT）-PET/CT對經過抗人胰島素樣生長因子-1受體（IGFIR）單克隆抗體（cixutumumab）靶向治療的胸腺瘤患者進行治療前后評估，探索18F-FLT-PET/CT能否成為IGF通路分子靶向治療的早期療效評估標志。

1.2.4 活檢 可以通過細針穿刺、支氣管鏡、縱隔鏡、胸腔鏡或切開活檢獲得患者病理資料。對于無局部癥狀的胸腺瘤患者不必進行術前活檢，而對于不能進行開胸探查術的患者，治療前經皮細針穿刺活檢是必要的，以求明確病理診斷，尤其對前縱隔病變廣泛者，應與淋巴瘤或生殖細胞腫瘤鑒別。

1.3 病理分型和臨床分期 WHO系統將胸腺瘤分成了6種不同的病理類型：A、AB、B1、B2、B3、C[3]。A型腫瘤由卵圓形或梭形的腫瘤上皮細胞組成，不具有細胞異型性和淋巴細胞浸潤。AB型與A型相似，但含有局灶淋巴細胞浸潤。B型由成團的上皮樣細胞組成，根據上皮細胞和不典型細胞比例分成3個亞型。B1型類似正常胸腺皮質結構，同時含有類似胸腺髓質的區域；B2型在彌漫的淋巴細胞背景上散在分布含有核仁清晰的泡狀細胞核的腫瘤樣上皮細胞；B3型由大量圓形或多角形上皮細胞及少量淋巴細胞組成，上皮細胞呈輕度的異型性。C型也稱為胸腺癌，具有顯著的細胞異型性。

Masaoka等[4]在1981年發表的分期系統是最常用的分期標準，它主要根據手術時腫瘤肉眼或顯微鏡下侵犯臨近結構的程度進行分期，見表1。

表1 1981年Masaoka分期

2 治療

2.1 外科手術治療 手術是治療胸腺瘤的首選方法，無遠處轉移的胸腺瘤一經明確診斷應及時手術治療，手術切除的程度是一項非常重要的預后因素，完全切除是胸腺瘤治療的基礎和患者長期生存的關鍵。Weksler等[15]研究了290例胸腺瘤患者，完全切除患者的中位生存期明顯高于未完全切除的患者（105個月vs 29個月）。中國科學院腫瘤醫院范誠誠等[16]報道了111例Ⅲ期胸腺瘤患者，全切除腫瘤患者5年生存率比部分切除腫瘤患者高（88.0%vs 57.0%）。Ⅰ期胸腺瘤的手術切除率幾乎100.0%，全切除術后局部復發率＜5.0%。但在更晚期的胸腺瘤中，手術切除率變化很大[17]，Ⅱ期43.0%～100.0%（平均85.0%），Ⅲ期0.0%～89.0%（平均47.0%），Ⅳ期則為0.0%～78.0%（平均26.0%）。外科醫生手術時應積極切除盡可能多的腫瘤組織，如果認為有腫瘤殘存的，宜在殘存部位放置金屬夾以方便放療靶區的勾畫。MasaokaⅠ、Ⅱ期和部分Ⅲ期患者可行完全切除手術，部分Ⅱb和Ⅲa期患者經放、化療后也可手術，對Ⅲ期及Ⅳ期胸腺瘤的術前誘導放療及術后輔助化療是影響患者術后長期生存的重要因素[18]。

手術方式有開放和微創兩大類，胸骨劈開是標準的手術路徑。近來開展微創胸腺瘤切除術，即電視胸腔鏡輔助（VATS）胸腺瘤切除術。VATS胸腺瘤切除術的優點是手術安全、患者出血量少、ICU停留時間短等，與開放手術相比，同樣能達到腫瘤治療的效果，并具有美容的效果[19]。但它成功與否與該技術的開展經驗有關，Toker等[20]進行胸腔鏡手術的學習曲線研究后，推薦具有70例胸腔鏡胸腺切除經驗的醫師才進行VATS胸腺瘤切除手術。

胸腺瘤完全切除術后復發率為5.0%～50.0%，胸膜為最常見的復發部位，對胸腺瘤復發病例，如果病變局限，應盡可能爭取手術治療，Detterbec等[17]和Ruffini等[21]認為大多數復發腫瘤（50.0%～75.0%）是可以手術切除的，R0切除可達45.0%～71.0%，復發后接受R0切除的患者預后較好，10年生存率53.0%～72.0%，接受不完全切除的患者10年生存率0.0%～35.0%。完全切除可獲得很好的治療效果。目前，對胸腺瘤復發的外科治療尚無規范化的模式，胸膜復發者可行廣泛胸腺切除，累及肺者，可行胸膜和肺切除，累及上腔靜脈者可行腫瘤及上腔靜脈切除，并行上腔靜脈修復或重建，總之，爭取以手術完全切除為主，配合放、化療多模式治療，盡可能獲得與第1次手術效果相當的良好結果。

2.2 放射治療 胸腺瘤對放射治療敏感。隨著放療技術的提高，適形調強放療在臨床的廣泛開展，胸腺瘤的放療效果目前也有很大的提高，尤其在減少脊髓和肺等正常組織照射方面有了很大的改善。Ⅰ期患者手術全切除后，復發率很低，無需放療。Ⅱ期以上浸潤性生長的胸腺瘤術后，無論是否全切，術后均應給予輔助放療。Weksler等[22]報道798例Ⅲ期患者，322例接受了術后放療，中位生存時間比術后未放療的延長了22個月（127個月vs 105個月）。復旦大學腫瘤醫院Wu等[23]回顧性分析了241例患者，Ⅱ、Ⅲ期患者術后放療后10年局部控制率達到96.8%和72.1%。華西醫院劉成武等[24]報道了59例Ⅲ、Ⅳ期患者，術后輔助放療延長了生存時間。而Berman等[25]研究中Ⅱ期患者術后放療未能明顯減低復發率。

重要結構受侵的胸腺瘤患者可行術前放療，以減小腫瘤負荷，提高手術切除率。Venuta等[26]認為術前放療有80.0%的反應率，可增加腫瘤全切除的機會。再放療對于復發胸腺瘤部分患者有一定效果，Detterbeck等[17]進行的Meta分析顯示患者5年總生存率達25.0%～50.0%，但長期生存率低。

美國安德森腫瘤中心2010年開始探索大分割質子放射治療在不引起患者不可耐受的不良反應的前提下的最高每日劑量（NCT01165658）。

2.3 化學治療 在診斷時已發生廣泛侵襲或轉移的胸腺癌患者進行完全根治性切除通常不可能，但對適于治療的患者行化療是必要的，大約2/3的患者對化療有反應，完全緩解率可達1/3[27]。常用的化療方案是以蒽環類為基礎的化療，聯合化療藥物包括順鉑、環磷酰胺、異環磷酰胺、長春新堿、依托泊苷及多柔比星等。新輔助化療是值得期待的治療方式，Lucchi等[28]研究顯示30例Ⅲ期和Ⅳa期胸腺瘤患者，術前接受順鉑+表柔比星+依托泊苷化療，2例得到完全緩解（CR），客觀反應率（ORR）超過60.0%，提高了腫瘤切除率，Ⅲ期和Ⅳa期患者的10年生存率分別達到85.7%和76.1%。

近年來胸腺癌的化療進展迅速，由于蒽環類藥物有心臟毒性，特別在同步放療時發生率更高，不少機構對非蒽環類藥物組合的治療效果進行了研究。美國東部協作組（ECOG）[27]報道了20例胸腺瘤和胸腺癌患者應用順鉑+異環磷酰胺+依托泊苷聯合化療，ORR率分別為35.0%和25.0%。Grassin等[29]同樣用順鉑+異環磷酰胺+依托泊苷治療16例胸腺癌患者，部分緩解（PR）率25.0%。順鉑+依托泊苷為基礎的化療方案，治療效果似乎要比以蒽環類為基礎的化療方案更佳。卡鉑聯合紫杉醇也取得了一定的臨床療效。Lemma等[30]對46例未治療的胸腺瘤患者進行了前瞻性研究，患者接受卡鉑聯合紫杉醇的3周方案化療，最多6個周期，胸腺瘤ORR為42.9%，胸腺癌為21.7%。Igawa等[31]報道17例未能手術的胸腺癌患者接受卡鉑聯合紫杉醇治療，ORR為36.0%，中位生存時間為22.7個月。目前一項探索多西他賽聯合卡鉑方案對局部進展的胸腺癌患者的新輔助化療的療效研究（NCT01312324）正在進行中。

2.4 生物制劑 生物制劑的運用在最近幾年崛起，雖然干細胞因子受體C-KIT抑制劑和表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑在一些個案報道和小樣本試驗中被證實對惡性胸腺瘤有一定療效，但仍有爭議。隨著基因學的深入研究，不久的將來靶向藥物治療將是提高胸腺瘤治愈率的最有效的方式。

C-KIT在2.0%胸腺瘤和79.0%胸腺癌患者中過度表達，這種過度表達與9、11、13、17號外顯子突變有關。Hamada等[32]報道了伊馬替尼對KIT陽性患者有較好的反應。1例62歲伴有活動性呼吸困難的患者，腫瘤大小約16.3cm×10.4cm，PET檢查及活檢證實鎖骨上轉移，并侵犯上腔靜脈，不能行手術切除，免疫組化證實KIT陽性而血小板源性生長因子受體（PDGFR）陰性，行順鉑加依托泊苷方案化療后出現腫瘤溶解綜合征，口服伊馬替尼400mg/d，5個月后腫瘤體積減少到原來的1/4。Giaccone等[33]對2例B3型和5例不能手術的胸腺癌患者使用伊馬替尼，結果提示伊馬替尼對KIT陽性的患者沒有明顯療效。

索拉菲尼是一種多靶點酪氨酸受體抑制劑，除抑制PDGFR、C-KIT和血管內皮生長因子受體（VEGFR）外，也抑制野生型和V600E突變的Raf蛋白。Bisagni等[34]報道1例肝轉移胸腺癌患者化療后出現肺、腦轉移，CKIT 17外顯子錯義突變，口服索拉菲尼100mg 2次/d，8周后原發灶和轉移灶都有縮小，持續口服15個月后仍處于PR，未出現不能耐受的不良反應。Disel等[35]報道1例C-KIT 11外顯子缺失突變的復發胸腺癌患者，使用索拉菲尼400mg 2次/d口服12周后，FDG攝取值和腫瘤體積都減少50.0%，胸膜轉移結節消失。舒尼替尼也是多靶點酪氨酸抑制劑。Strobel等[36]對4例遠處轉移且對常規治療無效的胸腺癌患者，其中PDGFRβ和VEGF3均活化，使用舒尼替尼50mg 2次/d口服4周后，停2周，持續用藥9個月后1例達CR，3例PR，其中1例患者中斷舒尼替尼治療后病情進展，重新使用舒尼替尼仍可控制病情。

EGFR在70.0%的胸腺瘤和53.0%的胸腺癌中過度表達，分級越高陽性率越高[37]。Christodoulou等[38]報道1例術后、化療后復發的胸腺癌患者，使用厄洛替尼（150mg/d）10d后重癥肌無力就明顯改善，1年后查胸部腫塊已基本退縮。

Toffalorio等[39]報道了哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑Everolimus聯合索拉菲尼對胸腺瘤患者有生存獲益。

3 預后

A型胸腺瘤通常被認為是一種良性腫瘤，其5年和10年生存率可達100.0%[40]，在罕見情況下也可惡性轉化成胸腺癌。AB型胸腺瘤5年和10年生存率為80.0%～100.0%，臨床上手術能完全切除，一般認為是良性腫瘤，復發和轉移罕見。B1型胸腺瘤比A型和AB型侵襲性略強，但比B2、B3型胸腺瘤和胸腺癌惡性程度和復發率低，患者實際的10年生存率超過90.0%。B2型胸腺瘤是一種中度惡性腫瘤，其中5.0%～15.0%的患者不能手術切除，也有5.0%～11.0%患者發生復發及轉移，但帶瘤時間長（＞10年），其10年生存率在50.0%～100.0%。B3型胸腺瘤大多數具有侵襲性，常發生局部復發，20.0%的患者發生轉移，復發通常發生在初發1～6年后，預后主要的相關因素為腫瘤的分期和可切除性，患者10年生存率為50.0%～70.0%。胸腺癌病情發展迅速，常發生多處轉移，患者可在短期內死亡，治療仍以手術為主，姑息性放療有一定作用，5年和10年生存率分別為33.0%～50.0%和0.0%～6.3%。

腫瘤的手術切除程度和分期是影響患者預后的兩個主要因素[41-42]。Lee等[42]研究認為，R0切除的患者生存率明顯高于R1和R2切除的患者，R1切除患者的3年復發率為75.0%，明顯高于R0切除患者的14.9%。Margaritora等[43]報道317例胸腺瘤患者的35年長期隨訪的生存資料，MasaokaⅠ期10年生存率為88.7%，Ⅱ期88.0%，Ⅲ期75.3%，Ⅳ期52.2%。既往研究認為存在副胸腺綜合征如重癥肌無力或其他自身免疫性疾病預后更差[44]，目前有研究則認為存在重癥肌無力的患者生存期相對偏長[45]，原因可能是這些癥狀有助于早期發現胸腺瘤。年齡也被認為是一個預后因素，＜30～40歲的患者預后較好，而兒童與年長者預后較差[14]。

4 小結

胸腺瘤是惰性生長但具有侵襲性的腫瘤，臨床上少見，X線攝片是最基本的檢查，CT檢查是診斷的最重要手段，PET檢查則對惡性程度的區分起一定的作用。手術仍是治療胸腺瘤的最主要方法，新輔助化療及術前放療提高了胸腺腫瘤的手術切除率，可切除的胸腺瘤無論分期早晚都應爭取全切，然后根據病理類型及臨床分期來選擇輔助治療方案。完全切除、WHO組織學分類、Masaoka臨床分期、化療和放療是影響遠期效果的獨立因素[42-43，46]，對于不可切除的晚期胸腺癌，姑息性放、化療也有療效。新的化療藥物和靶向治療對晚期和復發進展的患者帶來了新的希望，但還需通過大規模臨床試驗進一步明確療效。

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2014-01-22）

（本文編輯：胥昀）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫院放療科