視神經脊髓炎患者血漿尿酸水平的研究

杜強 丁美萍

視神經脊髓炎患者血漿尿酸水平的研究

杜強 丁美萍

視神經脊髓炎（NMO）是一種中樞神經系統原發性脫髓鞘性疾病，既往被認為是多發性硬化（MS）的一個亞型，目前已被認可是一種獨立疾病。近年關于MS動物模型和患者的研究證實，在疾病急性期存在機體抗氧化能力的明顯減低以及中樞神經系統氧化應激損傷，這可能是MS發病的始動病因[1-3]。嘌呤代謝的終產物尿酸（UA）是機體最重要的內源性抗氧化劑之一，研究發現其在MS急性發作期患者中的水平較健康人群減低[4-9]，有研究提示NMO患者中也可能存在相似情況。對此，我們作了進一步研究，檢測了本科收治的NMO急性期患者空腹血漿UA水平，以探尋NMO與血漿UA的關系。

1 對象和方法

1.1 對象 將2005-01—2013-01浙江大學醫學院附屬第二醫院（下稱浙醫二院）收治的3組患者納入研究對象：NMO急性發作期患者（NMO組）60例，男15例，女45例，年齡18～66（43.72±12.50）歲；病程1～360（52.41±79.05）個月；均按照Wingerchuk 2006診斷標準確診NMO[10]。MS急性發作期患者（MS組）91例，男28例，女63例，年齡15～74（40.09±12.77）個歲；病程1～168（63.11±40.7）個月；均按照McDonald 2005診斷標準確診MS[11]。以上兩組均包含首次發作和已有既往發作史者，入組時均處于各自診斷標準所定義的急性發作期。健康對照組來自浙醫二院國際保健中心體檢的健康人員，共104例，其中男50例，女54例，年齡22～79（43.22±13.78）歲。3組均已排除合并代謝綜合征、痛風等對血漿UA水平產生明顯影響的疾病。各組人員均為浙江省常住或已在浙江省居住生活1年以上的常住居民。其膳食結構可參照浙江省城鄉居民膳食結構的相關研究。NMO、MS組因疾病發作具有不可預測性，入院前飲食狀況無法做特殊控制，也無法獲得發病前近期血漿UA數據；健康對照組組按照我院體檢要求，體檢前素食48h。

1.2 標本采集與UA檢測 NMO組與MS組均在入院后第2天的清晨（空腹8h以上）采集靜脈血，健康對照組在體檢當日清晨（空腹8h以上）采集靜脈血。UA測定采用酶定量分析法進行。

1.3 統計學處理 采用SPSS V15.0統計軟件。計量資料以表示；比較采用方差分析。3組UA水平與疾病病程的關系采用散點圖及Pearson相關分析。為了消除性別對血漿UA水平的影響，各組再分為男性亞組及女性亞組，以年齡為協變量，對各組的UA水平做協方差分析。

2 結果

2.1 各研究組間血漿UA水平的比較 NMO組與MS組血漿UA水平 [（228.53±71.10）、（240.76±86.14）μmol/ L）均低于健康對照組[（320.13±76.44）μmol/L]，差異均有統計學意義（P＜0.01）；NMO組[（228.53±71.10）μmol/L]低于MS組（240.76±86.14μmol/L），但差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 3組不同性別亞組血漿UA水平的比較 見表1。

表1 3組不同性別亞組血漿UA水平的比較（μmol/L）

由表1可見，NMO組和MS組無論是男性還是女性，血漿UA水平仍明顯低于健康對照組，差異有統計學意義。NMO組與MS組比較，NMO組的男性和女性亞組的UA水平仍低于MS組的相應亞組，但差異無統計學意義（均P＞0.05）。3組血漿UA水平，女性亞組均低于男性亞組，其中NMO組兩者差異無統計學意義（P＞0.05），而MS組和健康對照組兩者差異均具有統計學意義。

2.3 NMO組、MS組血漿UA水平與疾病病程的關系 見圖1、2。

圖1 NMO患者血漿UA水平與疾病病程的關系

圖2 MS患者血漿UA水平與疾病病程的關系

由圖1、2可見，兩組患者疾病總病程與血漿UA水平均無明顯相關關系（r=0.016、0.072，均P＞0.05）。

3 討論

UA是體內天然的抗氧化物質之一，其主要抑制過氧化亞硝酸自由基（ONOO）所介導的脂質過氧化、DNA雙鏈斷裂、半胱氨酸及酪氨酸的硝基化等，減少相應的細胞凋亡、壞死及組織損傷。MS動物模型（實驗性自身免疫性腦脊髓炎，EAE）的病理學、病理生理學研究已經證實，在EAE中樞神經系統病變部位存在ONOO增多及其所致的氧化應激損害，并是其病理生理過程的主要效應環節。故理論上UA可以減輕EAE、MS、NMO的氧化應激損傷，改善病情。Hooper[12]已證實UA可以有效抑制EAE的臨床發病，減輕臨床癥狀，甚至獲得緩解。病理學檢查表明UA可以保護EAE的血腦屏障功能，減少中樞神經系統病變部位炎癥細胞的浸潤程度，抑制氧化應激。

現有的關于UA與MS關系的臨床研究多數認為MS患者急性發作期血漿UA水平較健康人群明顯降低，而關于NMO患者血漿UA水平的研究則較少。MS的臨床分型、病程、發作或緩解分期、殘疾狀態擴展評分（EDSS）評價的病情嚴重程度與血漿UA水平的關系的研究綜合認為：MS的復發緩解型較其他臨床類型具有更低的血漿UA水平（均發作期檢測）；病程長短與血漿UA水平無明確關系；MS疾病緩解期血漿UA水平與健康對照人群差異無統計學意義；少數研究提示EDSS評分似與MS患者血漿UA水平之間有負相關關系；在各種亞組分析中女性一般較男性具有更低的血漿UA水平；MS急性期MRI表現與血漿UA水平無明顯關聯[4-9，13-16]。本研究的結果NMO組、MS組血漿UA水平均低于健康對照組，差異有統計學意義。提示NMO與MS相似，在急性發作期存在血漿UA的顯著減少，符合其中樞神經系統脫髓鞘性炎癥反應本質，提示NMO病理生理過程中亦存在較為強烈的ONOO氧化損傷作用。臨床上，NMO患者往往較MS患者具有更嚴重的癥狀體征以及后遺神經功能損害，且其腦脊液細胞數、蛋白含量一般較MS高，提示其炎癥反應和氧化應激損傷可能較MS更重。本研究結果顯示NMO組較MS組具有更低的UA水平，支持其炎癥反應與氧化應激損傷較MS更重的判斷，但因差異無統計學意義，故無法定論。本研究顯示NMO、MS急性發作期血漿UA水平與疾病病程之間明顯相關性，結合前述文獻的結論，提示低UA水平主要與脫髓鞘疾病急性發作期病理生理過程相關，而在疾病緩解期則無此改變，故血漿UA水平降低可能可以與癥狀體征、影像學病灶活動等因素一樣，作為脫髓鞘疾病急性活動的獨立標記物之一。在本研究的性別亞組分析中，各研究組的女性組血漿UA水平均低于相應男性組，除NMO組外，差異均有統計學意義，提示性別對血漿UA水平具有重大影響，并可能與中樞神經系統脫髓鞘疾病發病率女性明顯高于男性直接相關。

目前對于NMO、MS急性發作期血漿UA水平下降的成因尚無公認結論，主要有兩種解釋：（1）血漿UA水平降低是原發變化。血漿UA水平的降低導致機體對ONOO清除能力下降，進而對氧化應激的抵御能力下降，容易產生由氧化損傷所致的血腦屏障功能破壞、炎癥細胞中樞神經系統浸潤、中樞神經系統炎癥反應，進而容易罹患NMO、MS，或導致其再次急性發作。（2）NMO、MS為原發病變，自身免疫性炎癥導致氧化應激損傷、中樞神經系統中ONOO增多，同時導致血腦屏障通透性增加，使得UA繼發性地大量透過血腦屏障進入中樞神經系統中的病變部位，并與ONOO發生反應，這種繼發性消耗機制導致血漿中UA水平降低。有學者研究MS急性發作期患者的血漿、腦脊液尿囊素（UA的氧化代謝產物）水平，未發現增高，提示血漿UA水平下降應該不是由于ONOO大量消耗UA、將其氧化代謝為尿囊素所致，從而支持第1種解釋[5]。以此類推，NMO急性發作期血漿UA水平下降同樣是疾病原發性、病因性變化的可能性較大。

在中樞神經系統脫髓鞘疾病的治療領域，現有EAE模型研究已證實UA對EAE的發病、進展均有明顯的抑制作用，并有較高的治愈率[12，17]。但如果讓患者口服UA制劑，UA會因腸道細菌的分解難以進入血漿，故UA用于臨床治療的研究較少。少數學者報道應用肌酐（次黃嘌呤核苷，UA的前體物質）口服，可以有效提升MS急性發作期患者的血漿UA水平，對誘導發作緩解、緩解期患者的緩解期維持有促進作用，甚至使部分患者的MRI病灶消失[18]。但因樣本量小，尚難以得出確定性結論。另有研究報道MS患者接受激素或正規免疫調節治療（干擾素為主）后血漿UA水平高于未接受治療者[19]，提示血漿UA水平提升可能是現有療法的起效機制之一，或UA可能可以作為中樞神經系統脫髓鞘疾病治療療效評價的客觀指標之一。因此，期待更多關于NMO與血漿UA水平的前瞻性研究，為中樞神經系統脫髓鞘疾病的治療提供一個新的方向。

[1]Hooper D C,Bagasra O,Marini J C,et al．Prevention of experimental allergic encephalomyelitis by targeting nitric oxide and peroxynitrite：implications for the treatment of multiple sclerosis[J]．Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(6)：2528-2533．

[2]Smith K J,Kapoor R,Felts P A．Demyelination：the role of reactive oxygen and nitrogen species[J]．Brain Pathol,1999,9(1)：69-92．

[4]Peng F H,Zhang B,Zhong X F,et al．Serum uric acid levels of patients with multiple sclerosis and other neurological diseases[J]．Multiple Sclerosis,2008,14(2)：188-196．

[5]Stefan K,Bernd C,Bernhard F．No evidence of increased oxidative degradation of urate to allantoin in the CSF and serum of patients with multiple sclerosis[J]．J Neurol,2005,252(5)：611-612．

[6]Jop P,Geeta S M,Dorothea J,et al．Serum uric acid levels and leukocyte nitric oxide production in multiple sclerosis patients outside relapses[J]．Journal of the Neurological Sciences,2005,231(1-2)：41-44．

[7]Min J H,Waters P,Vincent A,et al．Reduced serum uric acid levels in neuromyelitis optica：serum uric acid levels are reduced during relapses in NMO[J]．Acta Neurol Scand,2012,126(4)：287-291．

[8]Fereshteh A,Mohammadali B,Maryam A,et al．Serum uric acid level in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis[J]．Journal of Clinical Neuroscience,2013,20(5)：676-678．

[9]Guerrero AL1,Gutiérrez F,Iglesias F,et al．Serum uric acid levels in multiple sclerosis patients inversely correlate with disability[J]．Neurol Sci,2011,32(2)：347-350．

[10]Wingerchuk D M,Lennon V A,Pittock S J,et al．Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[J]．Neurology,2006,66(10)：1485-1489．

[11]Polman C H,Reingold S C,Edan G,et al．Diagnostic criteria for multiple sclerosis：2005 revisions to the"McDonald Criteria"[J]．Ann Neurol,2005,58(6)：840-846．

[12]Hooper D C,Scott G S,Zborek A,et al．Uric acid,a peroxynitrite scavenger,inhibits CNS inflammation,blood-CNS barrier permeability changes,and tissue damage in a mouse model of multiple sclerosis[J]．The FASEB Journal,2000,14(5)：691-698．

[13]Peng F,Yang Y,Liu J,et al．Low antioxidant status of serum uric acid,bilirubin and albumin in patients with neuromyelitis optica [J]．European Journal of Neurology,2012,19(2)：277-283．

[14]Fuhua P,Xiufeng Z,Xuhui D,et al．Serum uric acid levels and neuromyelitis optica[J]．J Neurol,2010,257(6)：1021-1026．

[15]Rentzos M,Nikolaou C,Anagnostouli M,et al．Serum uric acid and multiple sclerosis[J]．Clinical Neurology and Neurosurgery, 2006,108(6)：527-531．

[16]Toncev G,Milicic B,Toncev S,et al．Serum uric acid levels in multiple sclerosis patients correlate with activity of disease and blood-brain barrier dysfunction[J]．European Journal of Neurology,2002,9(3)：221-226．

[17]Kean R B,Spitsin S V,Mikheeva T,et al．The peroxynitrite scavenger uric acid prevents inflammatory cell invasion into the central nervous system in experimental allergic encephalomyelitis through maintenance of blood-central nervous system barrier integrity[J]．J Immunol,2000,165(11)：6511-6518．

[18]Spitsin S,Hooper D C,Leist T,et al．Inactivation of peroxynitrite in multiple sclerosis patients after oral administration of inosine may suggest possible approaches to therapy of the disease[J]．Mult Scler,2001,7(5)：313-319．

[19]Mart n-Polo J,Laherrn E,et al．Variation of serum uric acid levels in multiple sclerosis during relapses and immunomodulatory treatment[J]．European Journal of Neurology,2008,15(4)：394-397．

2013-06-14）

（本文編輯：楊麗）

310051 杭州，浙江大學醫學院附屬第二醫院濱江院區（杭州市濱江醫院）神經內科（杜強），浙江大學醫學院附屬第二醫院神經內科（丁美萍）

丁美萍，E-mail：dingmeiping@tom.com