TpP、D-D聯(lián)合監(jiān)測(cè)對(duì)門靜脈血栓形成的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

慎華平 張國雷 陳雪東 王大禹 張鳴杰 陳文顯 魏云海

TpP、D-D聯(lián)合監(jiān)測(cè)對(duì)門靜脈血栓形成的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

慎華平 張國雷 陳雪東 王大禹 張鳴杰 陳文顯 魏云海

目的 探討聯(lián)合監(jiān)測(cè)血栓前體蛋白（TpP）、D-二聚體（D-D）在早期預(yù)測(cè)門靜脈高壓癥患者術(shù)后門靜脈血栓（PVT）形成中的價(jià)值。方法選取因門靜脈高壓行脾臟切除（或聯(lián)合血管斷流）術(shù)的48例患者，將術(shù)后PVT形成的26例患者作為觀察組，術(shù)后無PVT形成的22例患者作為對(duì)照組。對(duì)兩組患者術(shù)前1d及術(shù)后第1、3、5、7、14天TpP、D-D的水平進(jìn)行比較分析。結(jié)果兩組患者術(shù)前TpP及D-D水平并無明顯差異（均P＞0．05），而觀察組術(shù)后第1、3、5、7天TpP及D-D水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．05）。不同手術(shù)方式患者術(shù)后第1天TpP及D-D水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0．05）。術(shù)后第1天D-D檢測(cè)的靈敏度達(dá)84．6%，診斷符合率為81．3%，誤診率為22．7%；TpP檢測(cè)的靈敏度高達(dá)88．5%，診斷符合率為75．0%，誤診率為40．9%。D-D的曲線下面積（AUC）為0．891，TpP為0．875；兩者聯(lián)合，其AUC可達(dá)0．912。結(jié)論TpP、D-D兩者聯(lián)合檢測(cè)有助于PVT的早期預(yù)測(cè)。

門靜脈高壓癥 門靜脈血栓形成 血栓前體蛋白 D-二聚體

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）是脾臟切除（或聯(lián)合血管斷流）術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，起病隱匿，易延誤診治。目前，臨床采用的影像學(xué)檢查對(duì)診斷PVT的形成具有相對(duì)滯后性，不能早期預(yù)測(cè)PVT形成，故尋找具有預(yù)測(cè)價(jià)值的臨床指標(biāo)具有重大意義。本研究通過監(jiān)測(cè)因肝硬化門靜脈高壓癥行脾臟切除術(shù)（包括單純性脾切除術(shù)和脾切除聯(lián)合血管斷流術(shù)）患者術(shù)前及術(shù)后血栓前體蛋白（thrombus precursor protein，TpP）、D-二聚體（D-dimer，D-D）水平的變化，旨在探討兩者對(duì)PVT早期預(yù)測(cè)的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2009-01—2011-12湖州市中心醫(yī)院普外科手術(shù)治療門靜脈高壓癥患者48例，入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床確診肝硬化門靜脈高壓癥患者，并剔除術(shù)前合并心血管、腦、肺、腎等重要器官嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者、造血系統(tǒng)疾病嚴(yán)重凝血障礙者、先天性血栓性疾病者、術(shù)前已形成PVT或有先天性門靜脈畸形者。所有患者以“二級(jí)脾蒂離斷法”行脾臟切除術(shù)；血管斷流術(shù)采用賁門周圍血管離斷術(shù)，所有手術(shù)均由同一外科小組完成，無術(shù)中輸血史。其中術(shù)后形成PVT 26例（觀察組），均由彩色多普勒超聲檢查證實(shí)PVT形成；術(shù)后未形成PVT 22例（對(duì)照組）。兩組患者一般資料的比較見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

由表1可見，兩組患者性別、年齡及Child分級(jí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），僅手術(shù)方式比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.2 方法

1.2.1 PVT形成的診斷 術(shù)前1d至術(shù)后第14天每日上午9：00患者空腹采用GE LOGIQE便攜式彩超機(jī)連續(xù)行門靜脈彩色超聲檢查（均由固定人員操作），監(jiān)測(cè)門脈直徑、血流及PVT形成情況。以門靜脈彩色多普勒超聲顯示門靜脈、脾靜脈或腸系膜上靜脈內(nèi)徑增寬并探及實(shí)質(zhì)性回聲，血流變細(xì)，血流信號(hào)減少或消失，伴遠(yuǎn)側(cè)靜脈擴(kuò)張?jiān)\斷為PVT形成。

1.2.2 TpP、D-D檢測(cè) TpP采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒購于美國biotang公司；D-D測(cè)定采用免疫比濁法檢測(cè)，試劑盒購于上海希森美康醫(yī)用電子有限公司。指標(biāo)檢測(cè)均按試劑盒要求操作，于術(shù)前1d及術(shù)后第1、3、5、7、14天由專人經(jīng)肘前靜脈非扎脈帶綁扎下抽血6.0ml分3管立即送檢。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。TpP、D-D診斷的靈敏度和特異度采用ROC曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 PVT形成情況 觀察組中單純近端脾靜脈血栓5例，門靜脈主干血栓5例，門靜脈分支血栓16例（左支11例，右支5例）。術(shù)后PVT形成時(shí)間（5.08±1.47）d，術(shù)后第1天未發(fā)現(xiàn)PVT形成，術(shù)后第5天PVT形成發(fā)生率最高（46.15%，12/26）。

2.2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)TpP及D-D水平的比較 見表2～3。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)TpP水平的比較（mg/L）

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)D-D水平的比較(mg/L)

由表2～3可見，兩組患者術(shù)前TpP及D-D水平并無明顯差異（均P＞0.05），而觀察組術(shù)后第1、3、5、7天TpP及D-D水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3 不同手術(shù)方式對(duì)于術(shù)后第1天TpP及D-D水平的影響情況 見表4。

由表4可見，不同手術(shù)方式患者術(shù)后第1天TpP及D-D水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。2.4 術(shù)后第1天TpP及D-D預(yù)測(cè)PVT形成的結(jié)果見表5。

表4 不同手術(shù)方式對(duì)于術(shù)后第1天TpP及D-D水平的影響情況

由表5可見，D-D檢測(cè)的靈敏度達(dá)84.6%，診斷符合率為81.3%，誤診率為22.7%；TpP檢測(cè)的靈敏度高達(dá)88.5%，診斷符合率為75.0%，誤診率為40.9%。ROC曲線（圖1）示D-D的曲線下面積（AUC）為0.891，TpP為0.875；兩者聯(lián)合，其AUC可達(dá)0.912。

表5 術(shù)后第1天TpP及D-D預(yù)測(cè)PVT形成的結(jié)果

圖1 門靜脈高壓癥手術(shù)后PVT形成患者TpP及D-D診斷的ROC曲線

3 討論

PVT形成是門脈高壓患者行脾臟切除（或聯(lián)合血管斷流）術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，門靜脈高壓患者PVT的自然發(fā)生率為0.6%～2.1%，施加手術(shù)后增至6.3%～39.0%[2-3]，甚至高達(dá)91.6%[4]。本組發(fā)病率為54.2%（26/48）。由于門靜脈系統(tǒng)血栓臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易漏診[5-6]，且能引起致死性后果，治療較困難，因此預(yù)防其發(fā)生就愈顯重要。目前，臨床常采用以血小板計(jì)數(shù)為依據(jù)的藥物預(yù)防，但近年多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血小板數(shù)量并不是PVT的危險(xiǎn)因素，故其預(yù)測(cè)作用存在很大爭(zhēng)議[7-8]。因此，尋找一套能精確、早期預(yù)測(cè)PVT發(fā)生的檢測(cè)指標(biāo)就至關(guān)重要。

TpP是凝血酶作用于纖維蛋白原所產(chǎn)生的纖維蛋白單體彼此聚合形成的可溶性纖維蛋白多聚體，這些多聚體可交聯(lián)成不溶性纖維蛋白而成為血栓的一部分，是血栓中不溶性纖維蛋白的直接前體，它在血漿中的水平反映了循環(huán)中凝血酶的活性[9-10]，故能特異性地表明血栓形成危險(xiǎn)的存在。人體血漿中TpP水平的升高表明有急性血栓形成的危險(xiǎn)。LaCapra等[11]對(duì)55例疑似血栓形成的急癥患者進(jìn)行研究，TpP有100%的敏感度，血漿TpP水平的改變，反映了體內(nèi)有內(nèi)皮損傷、凝血激活、纖維蛋白原A肽與B肽釋放現(xiàn)象，是血栓即將形成的前兆。本研究發(fā)現(xiàn)，血栓組各時(shí)間點(diǎn)術(shù)后TpP濃度升高，特別在術(shù)后第1天升高尤為明顯，因此筆者認(rèn)為血管內(nèi)膜損傷促使PLT活化的同時(shí)也激活了凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致TpP增高，而術(shù)后第1天最顯著。以TpP＞6mg/L為陽性指標(biāo)，術(shù)后第1天TpP對(duì)PVT形成的靈敏度是88.5%，但特異度稍低（59.1%），可能與手術(shù)等其他混雜因素有關(guān)，單獨(dú)監(jiān)測(cè)穩(wěn)定性欠佳。

D-D是凝血過程中纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生的交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物[12]。賈玉龍等[13]認(rèn)為，D-D可作為診斷急性深靜脈血栓的特異性指標(biāo)。Palareti等[14]認(rèn)為，根據(jù)D-D含量高低的變化對(duì)抗凝治療后的患者進(jìn)行D-D檢測(cè)可以預(yù)測(cè)血栓復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)程度。近年來有研究顯示，D-D作為凝血和纖溶系統(tǒng)比較敏感的指標(biāo)，其濃度高低對(duì)PVT形成有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[15]。雖然D-D是血栓形成0.5h后纖維溶解的產(chǎn)物，晚于TpP，但有研究認(rèn)為其對(duì)于血栓形成的陰性預(yù)測(cè)率高達(dá)98%[16]。本研究結(jié)果顯示，D-D特異度為77.3%，靈敏度為84.6%，其監(jiān)測(cè)穩(wěn)定性好，可成為較好監(jiān)測(cè)指標(biāo)。術(shù)后D-D水平升高，提示體內(nèi)凝血活化，與肝臟清除組織纖溶酶原激活物的能力下降和纖溶蛋白抑制劑合成減少有關(guān)。

本研究采用連續(xù)彩色多普勒檢查發(fā)現(xiàn)術(shù)后PVT發(fā)生時(shí)間為3～8（5.08±1.47）d，而兩指標(biāo)術(shù)后第1、3、5、7天與術(shù)前相比均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，特別是術(shù)后第1天更明顯；到術(shù)后第14天差異又不明顯。由此推測(cè)，預(yù)測(cè)PVT的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)應(yīng)該以術(shù)后第1天最佳。通過對(duì)術(shù)后第1天TpP及D-D變化的分析發(fā)現(xiàn)，單個(gè)指標(biāo)對(duì)于PVT的預(yù)測(cè)價(jià)值顯示，D-D陽性預(yù)測(cè)值高，TpP陰性預(yù)測(cè)值高。ROC曲線示，D-D面積大于TpP，兩者聯(lián)合檢測(cè)其面積可高達(dá)0.912，對(duì)于臨床PVT的早期預(yù)測(cè)具有積極意義。

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Predictive value of TpP and D-D for portal vein thrombosis in patients with portal hypertension following splenectomy

Objective To investigate the predictive value of thrombus precursor protein(TpP)and D-dimer(D-D)in prediction of portal vein thrombosis(PVT)in patients with portal hypertension following splenectomy．MethodsClinical data of 48 patients with portal hypertension receiving splenectomy(or disconnection of portalazygous venous collaterals)in our hospital,including 26 cases with PVT and 22 patients without PVT,were retrospectively analyzed．The plasma TpP and D-D levels were measured at preoperative d 1 and postoperative d 1,3,5,7,14．SPSS software was used for statistic analysis．ResultsThere were no significant differences in TpP and D-D levels at preoperative d1 between two groups,while the levels at postoperative d1,3,5,7 of PVT group were significantly higher than those of control group (P＜0．05)．In different ways of operation,postoperative day 1 of TpP and D-D levels had no statistical significance(P＞0．05)．At postoperative d1，the sensitivity of D-D was 84．6%,and the diagnosis coincidence rate was 81．3%,the misdiagnosis rate was 22．7%,TpP's sensitivity was as high as 88．5%,the diagnostic coincidence rate was 75．0%,the misdiagnosis rate was 40．9%．The area under receiver operating characteristic curve(AUC)of D-D in diagnosis of PVT was 0．891,that of TpP was 0．875,the AUC of combination of D-D and TpP was 0．912．ConclusionCombined detection of plasma D-D and TpP levels would be helpful for early diagnosis of PVT after portal hypertension operation．

Portal hypertension Portal vein thrombosis Thrombus precursor protein D-dimer

2013-09-29）

（本文編輯：歐陽卿）

湖州市科技局一般科研計(jì)劃項(xiàng)目（2010YSB08）

313000 湖州市中心醫(yī)院普外科（慎華平、張國雷、王大禹、張鳴杰、魏云海），超聲影像科（陳文顯）；湖州師范學(xué)院理學(xué)院（陳雪東）

魏云海，E-mail：wyhsj1008@163.com