SCN1A基因突變和全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥相關研究進展

吳光聲 高峰

●綜 述

SCN1A基因突變和全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥相關研究進展

吳光聲 高峰

全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（GEFS+）是家族遺傳性癲癇綜合征，自1997年Scheffer和Berkovic[1]報道以來，越來越受到醫學界的關注，并作為一種新的綜合征在2001年被國際抗癲癇聯盟列入癲癇綜合征分類[2]中。目前國內外學者對其研究主要集中在致病基因上，已經證實的相關致病基因有5種離子通道蛋白亞單位基因，分別為編碼電壓門控鈉離子α1、α2、β1亞單位的SCN1A、SCN2A、SCN1B基因和編碼配體門控氯離子通道的GABAA受體γ2、δ亞單位的GABRG2、GABRD基因。其中文獻報道較多的是SCN1A基因突變。本文重點綜述SCN1A突變類型特點和GEFS+臨床表型相關性的研究進展。

1 電壓門控鈉通道（voltage gated sodium channel，VGSC）和SCN1A基因

VGSC是一種廣泛存在于神經元、神經內分泌細胞、肌肉和心肌細胞膜上的跨膜蛋白，具有電壓依賴性激活、快速失活和鈉離子選擇性通透等特征，主導這些可興奮細胞動作電位上升支的產生和傳導[3]，具有重大意義。人腦組織中的是有α、β亞單位組成的復合體，其重要功能包括電壓門控機制和鈉離子選擇性通透均通過α亞單位實現。

VGSC的α亞單位有4個相似的結構域（DⅠ-DⅣ）組成，每個結構域含有6個跨膜α螺旋（S1-S6）和一個位于S5、S6之間的管孔環路，管孔環路鋪襯在外，S5、S6螺旋鋪襯于內構成一個入口狹窄，出口寬敞的離子通道，每個結構域中的S4都含有5～8個帶正電荷的氨基酸殘基起著門控電荷的作用，稱為“電壓感受區”，同源結構域Ⅲ和Ⅳ通過一些短環路相互連接起到門控作用，當細胞膜持續去極化時，它們折疊入通道結構內，從細胞膜的內側阻滯管孔使通道失活，稱“失活門”[4]。

迄今已經發現10種VGSC的α亞單位異構體，其中9種異構體的氨基酸序列和功能表達已經得到確認，分別命名為Nav1.1-Nav1.9[5]，其中α1亞單位由SCN1A基因編碼，SCN1A基因定位于染色體2q24.3，長81kb，有26個外顯子。SCN1A突變可導致Na+通道功能改變，使其功能獲得和缺失，從而導致其Na+離子持續內流或激活失活的電壓依賴性發生改變。多數GEFS+的表型與鈉通道的功能獲得有關，使其“失活門”功能受損，Na+離子持續內流[6-7]。

2 GEFS+和SCN1A基因突變位點

SCN1A基因是與癲癇發病相關的最重要基因之一，與其突變引起的常見癲癇綜合征有Dravet綜合征、GEFS+，其他少見的如Doose綜合征、West綜合征、Lennox-Gastaut綜合征[8-9]。在Dravet綜合征患兒中，80%有SCN1A突變[10]，突變部位多位于鈉離子的關鍵區域（S4～S6），且其中絕大多數突變無家族遺傳傾向，95%為新生突變，5%來自父母，但父母往往臨床表型輕微。在GEFS+中，則情況相反，在SCN1A突變率、突變部位和突變來源與Dravet綜合征都有很大差異，張月華等[11]對39個家系進行SCN1A的突變研究中，發現4個突變，突變率10.3%，其中3個錯義突變，1個截斷突變，且4位先證者父母一方都有類似突變。另據Wallace[12]，Marini[13]分別對各自36個和26個GEFS+家系研究發現其SCN1A突變率在8.3%和11.5%，突變類型和位點復雜多樣。目前已登記突變類型42種基因突變類型見表1。

如表1所示，以上共統計1999—2010年83個GEFS+家系SCN1A基因突變情況，有78個家系發生錯義突變，3個家系發生截斷突變，突變位點分布在17個外顯子上，其突變主要集中在26、25號外顯子，其中46個家系共計有17個突變位點分布在這兩外顯子上，另有1個內含子發生突變。進一步對突變區域分析后發現有38（46.9%）個家系突變發生在功能區S4（電壓感受區）和S5、6（門孔區）,有43（53.1%）家系發生在非功能區，有文獻報道發生在主要功能區的錯義突變臨床表型較重，如嬰兒重癥肌陣攣性癲癇（SMEI）、界限型嬰兒重癥肌陣攣癲癇（SMEB）、頑固性兒童強直-陣攣癲癇（ICEGTC）等[14-15]。從上表可知，和Dravet綜合征不同，GEFS+只有7個家系的突變為新生突變，絕大部分遺傳基因來源于父母或其家族，具有明確的家族遺傳的特點。

表1 目前已登記的GEFS+家系SCN1A基因突變類型

3 GEFS+臨床表型與SCN1A突變

GEFS+的遺傳方式為常染色體顯性遺傳伴外顯率不全，具有表型異質性和遺傳異質性的特點，臨床表型譜多樣，同一家系受累成員可有多種不同表型。常見的臨床表型有熱性驚厥（FS）、熱性驚厥附加癥（FS+），FS/FS+伴其他全身性發作（如失神、肌陣攣和失張力發作等），其他少見的如無熱強直陣攣發作、少年肌陣攣癲癇（JME），肌陣攣-失張力癲癇（MAE）和Dravet綜合征。我們統計了24組SCN1A突變家系和37組SCN1A無突變家系，作了表型分析，詳見表2。

表2 24組SCN1A突變家系和37組SCN1A無突變家系表型分析

從表2對比SCN1A基因突變家系和未突變家系，可發現兩組在臨床表型上有一定的差別，突變組的FS表型低于未突變組，FS/FS+伴部分性發作和FS+伴失神發作高于未突變組，3者都具有統計學差異。FS/FS+伴部分性發作兩組的P值為18.9，P＜0.005，具有統計學差異，FS+伴失神發作在SCN1B突變的7個家系[28，33-35]和GABRG2突變的3個家系[36-38]中只有1個家系1個受累者有此表型，明顯低于SCN1A突變家系，所以對于GEFS+中如伴有FS/FS+伴部分性發作和FS+伴失神發作的家系在SCN1A突變的概率更大。這為我們今后的GEFS+家系基因的篩查或許有一定的參考價值。

4 SCN1A篩查的意義和展望

GEFS+作為一種遺傳性離子通道病，其發病機制、治療上和其他類型的癲癇有一定的區別，部分抗癲癇藥物（如拉莫三嗪、奧卡西平、卡馬西平）可能會加重其發作，李田、廖衛平等[39]報道在4例熱性驚厥附加癥伴部分性發作在應用拉莫三嗪時有不同程度加重，其中2例SCN1A在R945A，F1765L錯義突變。所以對于考慮SCN1A突變的患者盡早行基因篩查有助于診斷和合理治療，減少因選藥不當加重其發作[40]。但目前在GEFS+家系在SCN1A基因篩查的突變率只有8.3～11.5%[11-13]，一方面可能與GEFS+家系的致病基因較多，目前已經發現有5種，SCN1A、SCN2A、SCN1B和GABRG2、GABRD，而我們篩查的往往是其中的一個基因；另一方面我們基因檢查前往往沒有進行家系的篩查，如表2所示，如對于臨床表型FS比例少，同時包含有FS/FS+伴部分性發作和FS+伴失神發作的家系進行更多關注，可能在檢出率會提高；同時GEFS+為遺傳有外顯率不全，表型異質和遺傳異質性的特點，所以作為首先篩查對象的先證者可以沒有基因上的突變，這就需要我們進行全家系所有受累對象的篩查。

研究GEFS+家系基因突變的目的一方面是尋找病因，另一方面是了解該疾病的治療和預后，對于該家系中少見的一些嚴重表型如Doose綜合征和Dravet綜合征等癲癇性腦病往往預后較差，但對于家系中如FS和FS+等其他表型卻少有長期的隨訪報道。早期的熱性驚厥研究報道在住院和門診治療的熱性驚厥患兒中有22%的患兒出現精神發育遲滯[41-43]。但與此相反，一個大型的美國全國圍產期協作的研究項目在1959—1966年隨訪調查了54 000名的孕婦并隨訪她們的小孩，結果發現其中的熱性驚厥患兒在他們7歲時與其他正常兒童在智力上無差異[44]。另一項英國對1970年4月同一周出生的16 000名患兒進行的前瞻性調查研究發現在他們10歲時在學業，智力和行為等方面的102項評估項目中，熱性驚厥組和正常組，單純熱驚和復雜熱驚驚組都只有其中的4項有統計學差異，但在出生后第1年即有熱性驚厥史患兒預后的相對1歲以后才出現熱驚患兒有統計學差異，需要特殊學校照顧的概率更大[45]。我國學者劉智勝等[46]對我國的熱性驚厥患兒做過遠期的預后隨訪調查發現遠期預后良好。但對于GEFS+家系的隨訪調查研究卻未見報道，對于有SCN1A等基因突變患兒的遠期預后更沒有臨床資料，所以需要我們進一步的隨訪觀察研究。

目前對于GEFS+認識的共識是一種離子通道病，與其相關的致病基因有5種離子通道蛋白亞單位基因（SCNIA、SCN2A、SCNIB、GABRG2、GABRD），分別為編碼電壓門控鈉離子α1、α2、β1亞單位和編碼配體門控氯離子通道的GABAA受體γ2、δ亞單位，但突變檢出率低，SCN1A基因突變率普遍10%左右，對于治療和預后的意義也十分有限。且對于各種臨床表型是否需要臨床積極干預缺乏大樣本的長期隨訪觀察的資料。但近些年隨著靜息態腦功能磁共振的發展應用，讓我們看到了新的思路和方向，我們是否可以通過觀察GEFS+突變組和非突變組及對照組患兒的各種臨床表型的進行靜息態腦功能磁共振的情況，研究觀察其腦網絡、功能鏈接和局部腦功能的變化，或許給我們對該病的認識、治療和預后的判斷上有非常巨大的幫助，這或許可以成為我們對GEFS+下一步的研究的一個重要方向。

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2014-03-21）

（本文編輯：沈昱平）

310003 杭州，浙江大學醫學院附屬兒童醫院神經內科（吳光聲系在職研究生，現在杭州師范大學附屬醫院兒科工作）

高峰，E-mail：peakgf@126.com