RAS抑制劑對心血管、胰島及骨骼的保護作用

潘 海，張 巖

(上海理工大學 系統(tǒng)生物醫(yī)學研究中心， 上海 200093)

短篇綜述

RAS抑制劑對心血管、胰島及骨骼的保護作用

潘 海，張 巖*

(上海理工大學 系統(tǒng)生物醫(yī)學研究中心， 上海 200093)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑通過抑制腎素、血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)和血管緊張素轉化酶(ACE)的活性來阻止心血管、胰島和骨組織的損傷。Ang-(1-7)、AT1R連接蛋白(ATRAP)和緩激肽及其衍生物等生物活性物質在體內扮演類似RAS抑制劑的功能。內源性和外源性RAS抑制劑的有效應用將在改善組織病變中發(fā)揮重要作用。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)；腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；血管舒緩素-激肽系統(tǒng)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)組分在很多組織和器官中被發(fā)現，其活性成分血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)的生物學功能由1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 recepter, AT1R)和2型受體(angiotensin Ⅱ type 2 recepter, AT2R)介導。在病理條件下，局部組織的RAS被激活，Ang Ⅱ表達上調，其大部分功能通過AT1R介導，包括促進血管收縮、促炎性反應、提升高氧壓、增生肥厚效應[1]、胰島功能紊亂[2]和加速骨流失[3]等。本文綜述了局部RAS誘導靶器官損傷的主要機制、RAS抑制劑和RAS的其他活性成分包括Ang-(1-7)、AT1R連接蛋白[4- 5]在器官損傷中的保護作用。

1 RAS抑制劑抗心肌肥厚和抑制血管增生

RAS抑制劑對糖尿病并發(fā)癥和心血管疾病的作用可能超越對血壓的控制作用。左心室肥大(left ventricular hypertrophy, LVH)是發(fā)生心臟疾病的潛在風險因素。Ang Ⅱ在左心室重建、纖維化及由轉化生長因子-β(transforming growth factor, TGF-β)介導的心臟重建中扮演重要作用[6]。新一代的腎素抑制劑阿利吉侖在心肌梗死小鼠中表現高度的抗高血壓活性和阻止心室重建、過度肥厚和誘導細胞凋亡[7]。對梗死后心臟衰竭(heart failure, HF)的糖尿病大鼠研究發(fā)現[8]，與HF組相比，阿利吉侖治療組的心肌肥厚標記基因ANP的mRNA表達量明顯下調。阿利吉侖至少通過兩種途徑阻止心肌梗死導致的心臟肥厚效應：一是Ang Ⅱ依賴型，與HF組相比，阿利吉侖治療組AT1R蛋白表達下調；二是Ang Ⅱ非依賴型，阿利吉侖阻止腎素和腎素受體的結合，抑制ERK1/2和P38 MAPKs信號通路，下調促纖維化基因的表達。纈沙坦和依那普利都能增加自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats, SHR)心室DNA片段、促進心外膜間皮細胞凋亡和減少DNA合成。當纈沙坦和依那普利分別聯合AT2R抑制劑PD123319給藥，發(fā)現后者能減弱纈沙坦的作用，對依那普利的效應則無影響[9]。PD123319能阻止細胞凋亡，提示 AT2R通路能夠抑制細胞生長。因此，AT2R在保護心臟和抑制心臟增生肥厚方面具有潛在的保護作用。

AT1R的激活在血管重建中發(fā)揮重要作用。血管緊張素Ⅱ 1型受體連接蛋白(angiotensin Ⅱ type 1 receptor-associated protein, ATRAP)類似一個內源性的抑制劑能抑制局部RAS的活性。對主動脈ATRAP過表達轉基因小鼠的研究[5]，發(fā)現ATRAP能部分的抑制Nox4/p22phox-ROS-p38-MAPK/JNK信號通路，阻止由Ang Ⅱ介導的主動脈肥大。RAS抑制劑還能阻止血管在腫瘤組織中的形成，因此，RAS抑制劑有望成為抑制腫瘤生長的新藥。卡托普利對人源轉移性的乳腺癌MDA-MB-231細胞系呈劑量依賴性地抑制腫瘤因子(tumor factor, TF)和抗原活性，并且，卡托普利和氯沙坦都能下調TF和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的mRNA表達，該研究為RAS抑制劑對腫瘤的調控作用提供了理論依據[10]。

2 RAS抑制劑對胰島的保護作用

RAS的激活與胰島抵抗和β細胞功能紊亂密切相關。對來源于人胰島細胞的研究發(fā)現，RAS在高血糖(16.7 mmol/L)條件下被激活，AT1R和血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)mRNA水平過量表達。AT1R的激活同時誘發(fā)磷脂酶鈣-三磷酸肌醇(phospholipase calcium-inositol triphosphate, PLC-IP3)信號通路，氯沙坦的治療能明顯阻止由高血糖誘導的PLC β1和γ1蛋白表達升高。PLC抑制劑U73122能重現氯沙坦所有的保護作用，說明AT1R 拮抗劑能通過抑制PLC-IP3鈣信號通路保護由高血糖誘導的人胰島細胞損傷[11]。

對3種RAS抑制劑在飲食誘導的肥胖和胰島抵抗小鼠中的比較研究發(fā)現，高脂飲食(high fat, HF)組胰島AT1R和血管緊張素轉化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)蛋白表達上調，ACE2/Mas受體軸蛋白表達明顯減少。與HF組相比，依那普利不僅能降低血壓、減少能量攝取和降低體質量，提高葡萄糖耐受性和胰島敏感性，還在加強胰島重建、維持胰島α和β細胞重量正常化、β細胞功能(Pdx1和GLUT2的表達)發(fā)揮重要作用。然而，腎素抑制劑阿利吉侖和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin recepter blocker, ARB)藥物氯沙坦都沒有表現出很好的胰島保護功能[2]。因此，血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)有可能成為治療肥胖及其并發(fā)癥的有效藥物。在對大鼠胰島素作用的靶組織(肝臟、脂肪組織和骨骼肌)胰島信號通路的研究發(fā)現[12]，Ang-(1-7)促進Akt、GSK-3β和AS160在胰島素信號通路中的磷酸化作用，對胰島素的生理功能起到正調節(jié)作用。以上研究表明，胰島素和AngⅡ之間存在信號級聯，AngⅡ可能是損傷胰島敏感性的潛在調控因子。同時也為ACE2/Ang-(1-7)/AT2R軸的胰島保護作用提供了證據。

對db/db小鼠的研究發(fā)現[13]，奧美沙坦和替米沙坦這兩種ARB對胰島耐受性無明顯效果。這與文獻[2]的報道一致，但是，奧美沙坦和替米沙坦都能明顯阻止胰島β細胞質量減少。對肥胖合并高血壓成年人的短期臨床研究表明，奧美沙坦對胰島敏感性無明顯改善[14]。因此，對高血壓聯合2型糖尿病患者的進一步實驗和臨床研究需要更加明確的RAS抑制劑的保護機制，單獨給藥或者聯合用藥，以及短期治療和長期治療的差別。

3 RAS抑制劑對骨骼系統(tǒng)的保護作用

老齡誘導小鼠骨質疏松癥的病理變化進程中，脛骨和股骨中Renin和AGT的基因表達量升高，在脛骨中發(fā)現Ang Ⅱ蛋白表達量升高[3]。Ang Ⅱ促進成骨細胞分泌核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κB ligand, RANKL)，間接作用于破骨細胞，加速骨丟失和骨退化[15]。

尤其是在老年女性中骨流失加速與高血壓相關[16]。RAS抑制劑在控制血壓的同時是否對骨骼系統(tǒng)發(fā)揮作用呢？對SHR的研究發(fā)現，咪達普利能改善去卵巢誘導的骨密度下降、抑制抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase, TRAP)活性、減少尿脫氧吡啶啉水平[16]。對牙周炎發(fā)病機制的研究發(fā)現，緩激肽B1受體(bradykinin B1 receptor, Bdkrb1)基因敲除小鼠骨丟失增加、骨髓細胞分化為破骨細胞的數量增加,與野生型相比，結扎誘導實驗性牙周炎(ligation induced experimental periodontitis, LIEP)基因敲除小鼠頜下淋巴結細胞白細胞介素-17(interleukin, IL)的分泌增加，并發(fā)現由IL-17介導骨流失[17]。依那普利能阻止Bdkrb1基因敲除和LIEP誘導的骨損傷。因此，在牙周炎的發(fā)病機制中Bdkrb1對T細胞具有重要的調節(jié)作用，T細胞產生的IL-17能誘導RANKL的生成[18]。

然而，臨床研究數據與以上報道相反。2 116例中國老年人服用ACEI對骨流失影響的長期跟蹤調查顯示[19]，中國老年女性總髖骨和股骨頸骨流失加速，而老年男性總髖骨和股骨頸骨流失與對照組相比無顯著差異。對SHR和WKY大鼠的研究發(fā)現[20]，不管在SHR還是正常大鼠，對去睪丸誘導的骨退化，包括骨密度、骨面積、骨的微觀機構和生化指標氯沙坦均無明顯抑制作用。兩組動物實驗結果也表明[21- 22]，在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, DM1)誘導的骨損傷中，氯沙坦和卡托普利無明顯的骨保護作用，甚至加速骨流失。總之， RAS抑制劑對骨量的影響尚需更多的臨床和實驗數據加以證明。目前的研究結果足以提示臨床選擇抗高血壓藥物時，需要重視RAS抑制劑對骨代謝的影響。

AT1R和AT2R介導的生理功能通常相互制約。AT2R基因敲除和喂服AT2R抑制劑(PD123319)都能抑制高Ang Ⅱ水平的骨損傷活性[15,23]。對C57BL/6J雄性小鼠喂服AT2R抑制劑(PD123319)2周后，能顯著提高骨小梁數目，減少骨小梁間隙。自發(fā)性高血壓小鼠經依那普利治療后高血壓和骨質疏松癥都得到了明顯的改善，而喂服氯沙坦后骨質疏松癥的程度明顯加重，說明直接抑制Ang Ⅱ的合成可能是治療高血壓和骨質疏松的有效途徑。上述實驗也說明AT1R和AT2R之間存在明顯的功能性交互作用，因此，在研究Ang Ⅱ對骨代謝的調控作用時要充分考慮AT1R和AT2R之間的相互影響。

4 展望

臨床上，RAS抑制劑主要應用在心、腎相關的疾病。腎素抑制劑、ARB和ACEI由于作用機制不同其對組織損傷的療效也不盡相同。特別是對骨骼系統(tǒng)的保護作用受到年齡、性別和用藥時間等因素的影響療效差異很大[19,21- 22]。因此，RAS抑制劑對骨及其他組織的保護作用尚需更多的流行病學調查數據。生物體內血管舒緩素-激肽系統(tǒng)(kallikrein-kinin system, KSS)作為RAS的負向調節(jié)系統(tǒng)，對器官的保護具有重要意義。KSS的主要活性物質緩激肽及衍生物的應用將減少RAS抑制劑的用量和對人體造成的副作用。內源性RAS抑制劑將成為保護組織損傷的重要生物活性物質。

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Protective role of RAS inhibitors in cardiovascular, pancreas islet and bone tissue

PAN Hai, ZHANG Yan*

(Center of System Biomedical Sciences, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China)

Renin-angiotensin system (RAS) inhibitors prevent the injury of cardiovascular, pancreas islet and bone tissue by inhibiting the activity of renin, angiotensin Ⅱ type 1 receptor (AT1R) and angiotensin-converting enzyme(ACE). The bioactivators, such as Ang-(1-7),ATRAP,bradykinin and its derivatives, act as RAS inhibitorinvivo. The effective application of the edogenous and exogenous RAS inhibitors may play an important role in improving tissue lesions.

renin-angiotensin system; renin-angiotensin system inhibitors; kallikrein-kinin system

2013- 12- 19

2014- 03- 24

上海市科學技術委員會資助項目(10PJ1407700)

*通信作者(correspondingauthor)：medicineyan@usst.edu.cn

1001-6325(2014)09-1277-04

R 966

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