Bruton’s酪氨酸激酶抑制劑Ibrutinib與B細胞腫瘤

顧立超，王報春，陳乃耀*

(1.河北聯(lián)合大學(xué) 附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，河北 唐山 063000；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 血液學(xué)研究所 貧血中心，天津 300020)

短篇綜述

Bruton’s酪氨酸激酶抑制劑Ibrutinib與B細胞腫瘤

顧立超1，王報春2，陳乃耀1*

(1.河北聯(lián)合大學(xué) 附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，河北 唐山 063000；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 血液學(xué)研究所 貧血中心，天津 300020)

酪氨酸激酶的過度激活導(dǎo)致其下游信號途徑的激活，最終導(dǎo)致細胞的轉(zhuǎn)化、增殖和抵抗細胞凋亡，促進細胞生存。因此，許多學(xué)者致力于研究一些與腫瘤細胞分化增殖相關(guān)的細胞信號傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點，證實選擇性作用于特定靶點的高效新型抗癌藥物Bruton’s酪氨酸激酶抑制劑Ibrutinib在初步抗B細胞腫瘤臨床試驗中具有非常好的療效。

Bruton’s酪氨酸激酶；Ibrutinib；B細胞腫瘤

1 Bruton’s酪氨酸激酶與B細胞

Bruton’s酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是一種典型的胞質(zhì)非受體酪氨酸蛋白激酶，其屬Tec家族的成員，具有PH結(jié)構(gòu)域、SH3、SH2及激酶結(jié)構(gòu)域[1]，這些結(jié)構(gòu)均為其發(fā)揮功能的基礎(chǔ)，在調(diào)控proB細胞向preB細胞發(fā)育過程中至關(guān)重要。

BTK對于B細胞受體(B cell receptor，BCR)信號通路、趨化因子介導(dǎo)的細胞遷移和黏附以及TLR信號通路都具有重要作用。其中BCR信號通路研究較為深入，當(dāng)B細胞表面的BCR與其相應(yīng)抗原結(jié)合后，通過抗原的多價性誘導(dǎo)BCR聚集，從而誘導(dǎo)下游相鄰的Lyn、Fyn等Src家族分子活化，通過一系列反應(yīng)調(diào)控基因和細胞因子的表達，影響B(tài)細胞的存活、增殖及分化[2]。人體BTK缺乏可導(dǎo)致血清免疫球蛋白水平降低， 從而引起X-連鎖無丙種球蛋白血癥[3]。BTK基因突變可導(dǎo)致小鼠發(fā)生Xid疾病[4]。這表明BTK在人類B細胞發(fā)育及免疫球蛋白的產(chǎn)生過程中是必需的[5]。BCR/BTK信號通路是目前B細胞惡性腫瘤，特別是慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)及B細胞淋巴瘤研究的新熱點。

不同的B細胞惡性腫瘤發(fā)病機制存在差異性，有些腫瘤由于病毒或微生物慢性刺激，如丙型肝炎病毒感染可致脾周圍區(qū)淋巴瘤[6]；有些腫瘤如慢性淋巴細胞白血病(CLL)和濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)因為存在BCR過度的自動刺激激活[7]；有些則源于激活突變，最典型的是活化B細胞樣彌漫大B細胞淋巴瘤(activated B cell-like diffuse large B-cell lymphoma，ABC-DLBCL)。第一類腫瘤可通過清除感染的病原體治療，后兩類對破壞BCR信號通路的激酶抑制劑還是比較敏感的。因此，通過抑制BCR信號的針對性治療作為一種新興的治療方法出現(xiàn)了。

2 Ibrutinib藥理學(xué)特點

Ibrutinib(PCI-32765)是針對BCR信號通路中BTK的口服共價激酶抑制劑，通過與靶蛋白BTK活性位點半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性結(jié)合形成共價鍵[8]，抑制BTK自我磷酸化激活，具有高效、高選擇性和不可逆的特點。其50%抑制濃度(half maximal inhibitory concentration，IC50)為0.5 nmol/L，藥代動力學(xué)表明，雖然該藥的吸收和清除速度均較快，但由于其不可逆性，它對BTK的抑制效果仍至少維持24 h[9]。早期臨床前研究工作發(fā)現(xiàn)，10 nmol/L的Ibrutinib足以完全且不可逆的占領(lǐng)BTK的活性位點[10]。除阻斷BCR信號通路及整合素介導(dǎo)的黏附以外，Ibrutinib還可以抑制體外CLL細胞對趨化分子CXCL12、CXCL13及CCL19的應(yīng)答[11]。在大鼠自身免疫疾病模型中，應(yīng)用Ibrutinib可見循環(huán)自身抗體降低，應(yīng)用于自發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的狗時也有一定的療效[12]。

3 Ibrutinib治療B細胞腫瘤臨床試驗

Ibrutinib試驗在多種B細胞惡性腫瘤取得了令人興奮的效果，包括CLL、彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)、FL、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom’s macroglobulinemia，WM)等。

3.1 慢性淋巴細胞白血病

目前臨床治療CLL的標(biāo)準方案為利妥昔單抗+氟達拉濱+環(huán)磷酰胺方案(rituximab-fludarabine cyclophosphamide，R-FC)，雖然一線治療方案對許多患者有較好療效，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且對初治老年及復(fù)發(fā)/難治性的CLL患者來說，尚無最佳治療方案。故將Ibrutinib應(yīng)用于31例初治老年(treat naive，TN)(≥65歲)、61例復(fù)發(fā)/難治(relapsed/refractory，RR)及24例伴高危因素的復(fù)發(fā)難治(high-risk，HR)患者[12]，初治老年TN、復(fù)發(fā)/難治RR和伴高危因素的復(fù)發(fā)難治HR型CLL總體反應(yīng)率(overall response，OR)分別為71%、67%和50%，另外分別有10%、20%和29%的患者為伴有淋巴細胞持續(xù)升高的部分緩解。22個月疾病無進展生存(progression-free survival，PFS)率分別為96%、76%和76%，雖然后兩者稍低，但作為口服單藥制劑的Ibrutinib能取得這樣的療效還是令人驚喜的。經(jīng)Ibrutinib治療后，與細胞增殖相關(guān)的分子和BTK/BCR通路的下游信號分子水平均明顯下降，而且外周血和淋巴結(jié)的NF-кB靶基因及外周血CLL細胞表達的Ki67也均顯著降低[13]。臨床試驗顯示Ibrutinib治療后出現(xiàn)一過性外周血淋巴細胞增多，表達CD38和Ki-67的CLL細胞由淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為外周血中比例增高，這并不是由于疾病進展而是Ibrutinib獨特的作用機制所致[14]，因為該藥可誘導(dǎo)惡性B細胞從骨髓、淋巴結(jié)、脾動員進入血液。

Ibrutinib單藥治療就有如此優(yōu)異的表現(xiàn)，那么與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用療效如何呢？有研究者對HR-CLL患者行Ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗、靶向CD20單克隆抗體或苯達莫司汀方案治療時OR將近100%，聯(lián)合治療方案較Ibrutinib單藥治療提高了早期反應(yīng)率。Ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗治療時CCL3和CCL4 分泌幾乎消失，再一次證實了BCR信號減弱的結(jié)論。

3.2 彌漫性大B細胞淋巴瘤

DLBCL的ABC亞型的預(yù)后很差，常規(guī)化療后緩解率低，容易復(fù)發(fā)。臨床試驗研究時發(fā)現(xiàn)，Ibrutinib治療復(fù)發(fā)、難治性DLBCL時，在不同亞型之間療效有明顯差異：生發(fā)中心B細胞樣(germinal center B cell-like，GCB)亞型和活化B細胞樣(activated B cell-like，ABC)亞型的OR分別為5.3%和41.0%，完全緩解率(complete remission，CR)分別為0和9%，部分緩解率(partial remission，PR)分別為5.3%和32.0%，PFS時間分別為1.3和2.5個月[15]。這些數(shù)據(jù)說明ABC亞型在Ibrutinib的治療中相比GCB亞型療效更好，這可能與ABC亞型的BCR信號途徑活化導(dǎo)致NF-кB及PI3K通路的持續(xù)激活有關(guān)[16]。ABC-DLBCL患者中約20%出現(xiàn)CD79A/B突變，此突變位于BCR通路中BTK的上游，促進BCR通路的激活，提高細胞反應(yīng)率[17]。

3.3 套細胞淋巴瘤

盡管近幾年MCL的治療取得了一定的進步，但MCL仍是無法治愈的惡性腫瘤，因此急需新的靶向藥物來改善MCL患者的預(yù)后。最近有研究者認為Ibrutinib是迄今治療套細胞淋巴瘤最重要的突破，不良反應(yīng)并不嚴重，且療效優(yōu)于以往的聯(lián)合化療方案[18]。應(yīng)用Ibrutinib治療復(fù)發(fā)/難治性MCL的研究顯示，其OR為68%，CR為21%，PR為47%，經(jīng)平均15.3個月的隨訪觀察，中位PFS為13.9個月。最近還有研究[19]發(fā)現(xiàn)，MCL患者接受Ibrutinib治療7 d后，外周血CD19+及CD5+細胞表達的CXCR4、CD38及Ki67均顯著降低，而且血漿中趨化因子如CCL22、CCL4和CXCL13較治療前降低40%～60%。其機制可能為Ibrutinib呈劑量依賴性抑制BCR通路，并且抑制趨化因子介導(dǎo)的MCL細胞系黏附，這表明BTK在由趨化因子(如CXCL12)控制的MCL細胞遷至淋巴組織的過程中必不可少。

3.4 濾泡性淋巴瘤

Ibrutinib長期的耐受性及持續(xù)的抗腫瘤活性在復(fù)發(fā)性FL中也有應(yīng)用。使用Ibrutinib治療復(fù)發(fā)性FL，OR達55%，中位PFS為13.4個月[20]。且該治療方案耐受性良好，實驗結(jié)果推薦5 mg/(kg·d)及以上的用藥劑量。但是，Ibrutinib治療復(fù)發(fā)性FL的臨床療效及安全性尚需更多的大樣本隨機臨床研究以證實。

4 Ibrutinib的不良反應(yīng)

Ibrutinib存在療效的同時也有不良反應(yīng)，最常見的2級以下的不良反應(yīng)包括腹瀉、乏力、上呼吸道感染、皮疹、惡心及關(guān)節(jié)痛等，3級以上不良反應(yīng)罕見且主要為血液學(xué)毒性如貧血、中性粒細胞減少及血小板減少。故有研究建議Ibrutinib在有創(chuàng)操作前后7 d應(yīng)停藥，并且避免與抗凝藥物尤其是華法林聯(lián)合應(yīng)用。然而當(dāng)大多數(shù)患者僅出現(xiàn)2級以下不良反應(yīng)時，可不必停藥。

5 應(yīng)用展望

Ibrutinib抑制BCR信號的同時會破壞基質(zhì)細胞[20]，長期使用Ibrutinib可能會干擾正常B細胞功能，導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥。然而也有報道顯示在口服Ibrutinib期間并未出現(xiàn)IgG水平的下降[10]。所以這就需要更多的研究來驗證。關(guān)于Ibrutinib是否有耐藥性，尚未見報道。

Ibrutinib是血液腫瘤治療方法上的進步，即治療方法將從化療轉(zhuǎn)向針對疾病發(fā)生及進展基礎(chǔ)生物學(xué)機制的藥物治療，為進一步提高B細胞惡性腫瘤患者療效提供了新的方向。現(xiàn)有臨床試驗數(shù)據(jù)表明Ibrutinib對B細胞惡性腫瘤的效果很好，是首批被美國食品與藥品管理局授予突破標(biāo)識的藥物。這一舉措可能會加速Ibrutinib的正式批準，促使其早日上市。

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Bruton’s tyrosine kinase inhibitor Ibrutinib and B-cell malignancy

GU Li-chao1, WANG Bao-chun2, CHEN Nai-yao1*

(1.Dept. of Hematology，Affiliated Hospital Hebei United University，Tangshan 063000；2.Anemia Center, Institute of Hematology，CAMS，Tianjin 300020，China)

Excessive activation of Burton’s tyrosine kinase (BTK) resultes in transduction of downstream signaling pathways, which lead to transformation and proliferation of B cell tumors to resist apoptosis and promote cell survival. Therefore, many researchers have devoted to explore key BTK inhibitors against tumor cell proliferation-related cellular signal transduction pathway. Ibrutinib has been identified as a candidate drug with efficacy on specific target-BTK. So far, ibrutinib as a Bruton’s tyrosine kinase inhibitor has become an important drug against B-cell tumor drugs and the patients with B-cell tumors showed quite good response to ibrutinib in the preliminary clinical trials.

Bruton’s tyrosine kinase；Ibrutinib；B-cell malignancy

2013- 10- 21

2013- 12- 20

河北省自然科學(xué)基金(H2013209253)

*通信作者(correspondingauthor)： nychenncmc@163.com

1001-6325(2014)09-1281-04

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