靶向制劑在抗癌領域的新應用

★ 于珊珊 張華

(山東中醫藥大學 山東 濟南 250355)

癌癥是當今人類的一大頑疾，即使在醫療水平高速發展的今天，癌癥仍然不能得到高效徹底的治療。傳統藥劑雖能緩解癌癥，但毒副作用大。靶向制劑以其療效高、毒副作用小等優點，成為藥物制劑研究的一個新方向，在癌癥領域發揮著重要作用,顯示出良好的應用前景。不同的癌癥應用的靶向治療方法也不盡相同。

1 磁導靶向給藥治療肝癌

對于肝癌，目前最有效的方法是手術切除[1]，但多數患者在發現時已無法手術[2]，因此藥物治療仍然占主要地位[3]。磁導靶向給藥是在藥物載體中加入磁性物質(Fe3O4或Fe2O3)，在外磁場作用下定向作用于肝部。Wang等[4]利用環肽( c(RGDyC) )來修飾超順磁氧化鐵超微粒(USPIO)，制備出c(RGDyC)與USPIO共軛的特異性探針。從小鼠的磁共振顯像看出：相比于USPIO，c(RGDyC)-USPIO的吸收明顯增加。朱藍玉等[5]比較阿霉素金磁復合微粒與阿霉素治療小鼠肝細胞癌顯示：外磁場存在時，前者較其他各組有明顯的抑瘤效果，持續給藥，對腫瘤的抑制效果不斷增強；而無外磁場的時，兩者作用沒有明顯差異。外磁場可以讓磁靶向藥物更加準確有效的作用于癌變部位。

2 主動靶向制劑治療肺癌

因肺癌死亡人數多于直腸癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的總和[6]。我國每年新增肺癌病例達50萬～60萬[7]。當傳統治療手段雖然有一定的治療效果，但副作用大，改善程度較小。通過對納米粒、納米乳、脂質體及微球等表面的修飾，腫瘤靶向性增強，療效提高。Keishiro.Tomoda等[8]對TAS-103-loaded PLGA修飾的納米粒子與同濃度常規藥物靜注治療肺癌的研究顯示，前者在肺內的吸收遠遠高于后者。Jia Zhou等[9]通過線粒體定位TPGS1000-TPP修飾的紫杉醇脂質體用于肺癌的治療，腫瘤滲透與滯留效應(EPR)明顯。主動靶向給藥系統在治療肺癌上仍有許多關鍵技術需要解決,但已顯示出無可比擬的優越性。

3 納米載體治療腦腫瘤

由于血腦屏障的屏蔽，腦部的病變較難治療。開顱手術對人體傷害較大；藥物治療尤其水溶性大分子藥物很難通過血腦屏障發揮療效[10]，納米制劑可以透過粘膜細胞到達靶分子，使腦內藥量濃度增加。Gao Xiao ling等[11]通過凝血素共軛PEG-PLA納米粒鼻腔給藥，能促進藥物跨鼻腔上皮細胞轉運，促進抗原進入腦中樞。林和璞[12]研究顯示替莫唑胺-PLGA納米載體具有持續抑制腦腫瘤的作用。理想的腦靶向給藥系統應具備定位蓄積、控釋、無毒且可生物降解三個方面[13]，納米制劑粒徑很小，可以攜帶藥物透過細胞膜、穿透血腦屏障，直接到達腦靶器官、靶細胞，起到更好的治療效果。

4 多糖載體治療結腸癌

結腸癌治療藥物通常在胃液中不穩定，可依據結腸部位特有的多糖酶、偶氮還原酶等設計酶依賴型或聯合酶依賴型結腸給藥系統，將藥物送至回盲部后開始釋放。由于多糖具有在上消化道不降解，結腸部位降解特點，越來越多的用作結腸靶向載體材料[14]。鄒艷等[15]以果膠鈣為載體材料，制備的GT果膠鈣小丸腸溶膠囊具有在人工胃液及人工腸液中5 h累積釋放率<10%，在含0.5%果膠酶的人工結腸液中4 h釋放率>80%。以乳酸羥基乙酸共聚物(PLAG)為材料，制備的PLAG5-ASA納米粒，動物實驗證實，能特異性地吸附于結腸病變組織，并增強制劑的滲透釋藥性能[16]。多糖作為載體，相對安全、無毒副作用，成本也較低，但是其中的高特異性黏附材料的制備比較困難，是制作該系統的關鍵。

5 靶點基因治療胃癌的應用

葉玲[17]通過構建融合自殺基因yCDglyTK及VEGF-shRNA的聯合基因表達載體，聯合應用自殺基因與抗血管生成基因治療胃癌，可有效殺傷胃癌SGC790l細胞，直接誘導胃癌細胞的凋亡。環氧合酶(cyclo oxygenase，COX)胃癌組織中也有COX-2的高表達[18]。COX-2具有加強腫瘤轉移侵襲、提高腫瘤細胞的生存能力、阻止腫瘤細胞凋亡、參與腫瘤血管生成等功能,作為靶點，能夠利用靶向藥物有效的到達胃癌細胞，抑制其表達從而達到治療效果[19]。高志軍等[20]用熱休克蛋白作為靶點基因，17-DMAG可明顯抑制胃癌細胞SGC-7901，使其阻滯于G2/M期，誘導胃癌細胞凋亡。劉達人[21]以pcDNA3.1及pGCsilencer質粒作為載體，分別重組構建CD97各亞型的質粒及CD97亞型RNA干擾質粒，得出胃癌細胞侵襲性主要和CD97小分子量亞型表達強度呈正相關的結論，進一步奠定了CD97作為胃癌的新興標志物及基因治療靶點的理論及實驗基礎。隨著分子生物學的發展，目前腫瘤基因治療已成為研究熱點，向胃腫瘤細胞中導入某種或多種相關基因來提高抗腫瘤效果成為基因治療的發展方向。

6 存在問題及展望

隨著癌癥的發病率逐年升高，靶向制劑以其療效高、毒副作用小等優點成為世界藥劑學領域的研究熱點之一。在治療癌癥中靶向制劑具有以下優點：(1)給藥速度快，給藥后快速進入病變部位起效；(2)安全性高，毒副作用小，只針對癌變部位起作用，不對周圍的正常細胞造成傷害；(3)用藥量小，適量的靶向制劑藥物即可起到治療作用。然而，由于對靶向制劑的研究尚淺，一些技術性的問題還沒有突破，現在只有少量的靶向制劑應用于臨床，大部分還處于研究階段。例如微囊、微球的粒徑難以控制，脂質體對藥物的包封率低，磁導靶向給藥難以控制磁場，制劑的儲存時間短、價格昂貴等問題還亟待解決。

隨著分子生物學、細胞組織學的發展，靶向制劑研究的深化、科研方法的不斷提高，靶向研究中的一些瓶頸問題將被克服，靶向制劑將會成為治療癌癥的主流。癌癥不再可怕，治愈癌癥指日可待。

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