結直腸癌化學預防的研究進展

蘇斌斌，萬 軍

解放軍總醫院 南樓消化科，北京 100853

結直腸癌化學預防的研究進展

蘇斌斌，萬 軍

解放軍總醫院 南樓消化科，北京 100853

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤，利用天然或人工合成的化合物來預防結直腸腫瘤逐步成為研究熱點。本文將著重論述具有臨床潛力的結直腸癌化學預防制劑。

結直腸癌；化學預防；腫瘤

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一[1]。內鏡篩檢和腺瘤切除是預防結直腸癌的有效措施，但醫療資源的相對匱乏及人群依從性差等問題，限制其廣泛應用。因此，利用天然或人工合成的化合物來預防、抑制或逆轉結直腸腫瘤的發生、發展，一直是結直腸癌預防的重要目標，并逐步成為研究熱點。近年來，大量來自流行病學、隨機對照及實驗室的數據提示阿司匹林具有良好的腫瘤化學預防前景，同時也為研究其他藥物的腫瘤化學預防作用打開一扇窗戶。本文綜述了近年來結直腸癌化學預防領域的重要臨床試驗結果及最新進展。

1 阿司匹林

近年來，大量的隊列研究及病例對照研究提示阿司匹林與結直腸癌風險呈負相關。Baron等[2]納入1 084例近期有結腸腺瘤病史的患者，隨機分為3組：安慰劑組、81 mg阿司匹林治療組和325 mg阿司匹林治療組，經過1年隨訪發現，與安慰劑治療組相比，使用小劑量阿司匹林治療后，結腸腺瘤復發的相對危險性為0.81，同時還能夠使晚期結腸腫瘤發生的相對危險性降低至0.59。阿司匹林不僅可以降低結直腸癌發病風險，同時在輔助治療方面也顯示出良好的潛力。Bastiaannet等[3]評估阿司匹林作為輔助藥物用于結直腸癌治療的研究中發現，與不使用阿司匹林者相比，使用阿司匹林者生存率提高(校正RR=0.77)。結果表明，在結直腸癌診斷后開始或繼續服用阿司匹林可降低結直腸癌總死亡率。2010年Rothwell等[4]納入5項評估日常服用阿司匹林預防心血管事件的隨機對照研究的Meta分析顯示，阿司匹林可減少24%結直腸癌風險及35%的結直腸癌相關死亡率。

盡管阿司匹林的腫瘤預防機制仍不清楚，既往的多數研究認為其是通過抑制前列腺素環加氧酶(cyclooxygenase，COX)的活性預防癌變[5]。近年來有研究提示，阿司匹林還可能通過非COX途徑起作用[6]。目前的研究結果肯定了阿司匹林減少腺瘤和結直腸癌發生率的作用，但由于不良反應特別是消化道出血，目前并不被推薦作為一級預防，但其二級預防的作用是被肯定的，對患侵襲性腺瘤、有結直腸癌個人史或家族史的患者，可考慮應用阿司匹林。總之，阿司匹林作為結直腸癌的化學預防用藥時需權衡其風險與收益，且需更多臨床研究來確定獲益人群、初始年齡、使用時間及最佳劑量。

2 COX-2抑制劑

1994年，Eberhart[7]首次報道了COX-2 mRNA在結腸癌組織中的過表達。此后研究表明，COX-2過表達可能為結直腸腫瘤發生中的早期事件，40% ～ 50%結直腸腺瘤COX-2受體呈過表達，受體激活后導致細胞內及細胞間一系列功能改變如血管生成、細胞增殖和凋亡抑制等，COX-2被認為是一個潛在有效的結直腸癌預防靶點[8]。一系列臨床研究顯示，COX-2抑制劑能顯著減少結直腸腺瘤復發，一項納入1 561例患者的臨床隨機對照研究顯示，塞來昔布組(400 mg/d)3年腺瘤復發率為33.6%，而安慰劑組49.6%，RR為0.64；3年侵襲性腺瘤發病率塞來昔布組為5.3%，安慰劑組10.4%，RR為0.49。然而COX-2抑制劑同時也增加了心血管事件的風險，塞來昔布組心血管風險的RR為2.5，對照組為1.9[9]。盡管塞來昔布增加了心血管疾病風險，但其對于高危人群的結直腸癌預防的臨床獲益仍大于心血管事件風險，是目前FDA唯一批準的用于家族性腺瘤性息肉病(familal adenomatous polyposis，FAP)的高風險患者的化學預防劑[10]。

3 鈣劑及維生素D

隊列研究和病例對照研究提示，鈣劑和維生素D可作為潛在的結直腸癌化學預防劑。Wu等[11]對47 344例男性和57 998例女性進行長達10 ～ 16年的隨訪，分析研究對象的鈣攝入量，結果發現每天攝取鈣超過700 mg者患結直腸癌的風險比每天鈣攝取量不足500 mg者降低42%。息肉預防試驗是一個多中心隨機對照干預試驗，共收集1 905名合格受試者，經過4年隨訪，結果顯示服用鈣補充劑和維生素D補充劑與腺瘤復發危險呈負相關(鈣：OR=0.82；維生素D：OR=0.82)[12]。Newark等[13]首先提出攝入鈣通過結合游離膽酸，抑制了其對腸道黏膜的增生及致癌作用，進而預防結腸癌的發生的假說。后續的動物實驗表明，食物中的鈣對膽酸引起的腸黏膜損傷及致癌效應有一定保護作用，從而支持了前述的假設[14]。同時，鈣還可通過干預細胞增殖分化、凋亡、血管形成來影響結直腸癌的發展進程[15]。

最初關于結直腸癌與維生素D關系的研究來自日光照射率對結直腸癌死亡率影響的流行病學研究。研究發現，日光照射率較高的結直腸癌患者的死亡率要明顯低于陽光照射頻率較低者[16]。人體維生素D主要來自于陽光照射和飲食。維生素D3經過多次轉化形成1，25(OH)D3。1，25(OH)D3通過與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結合發揮作用。很多研究表明癌細胞也能表達VDR，1，25(OH)D3與細胞內VDR激素信號分子結合成激素-受體復合物，該復合物與靶基因特定DNA序列上的激素反應元件結合后，能調控多種基因表達，從而發揮促進分化、抑制增殖、調控細胞周期及抗突變的作用[17]。Pálmer[18]等發現1，25(OH)D3可通過誘導E-鈣黏蛋白和調節β-連環蛋白TCF-4靶基因來抑制β-連環蛋白信號途徑，從而促進結直腸癌細胞的分化。此外維生素D還可以調節某些與細胞增殖和分化相關的癌基因或抑癌基因的表達[19]。

4 抗氧化劑

大量證據支持氧化應激及活性氧的遺傳毒性，其在腫瘤發生、發展過程中的重要作用已被證實[20]。其中活性氧被認為是內源性DNA損傷的主要來源，其在機體或細胞內的聚集易造成堿基互換、DNA斷裂、DNA加合物形成、姐妹染色體交換、染色體基因突變等一系列生物學后果，進而誘導細胞癌變[21]。因此，抗氧化劑被認為可通過減少活性氧所引起的基因損傷，從而減少癌癥的發病率。然而目前的循證醫學證據并未顯示抗氧化劑(包括維生素A、C和E，β-胡蘿卜素和硒等)有助于減少結腸腺瘤的復發和結直腸癌死亡率的風險[22]。其中，β-胡蘿卜素甚至被認為可能增加某些腫瘤的死亡率[23]。

5 ω-3多不飽和脂肪酸

高脂飲食被認為可增加結直腸癌的風險。然而，不同類型的脂肪對于腫瘤的效應是不同的。動物實驗表明，富含ω-6脂肪酸的玉米油能加速AOM誘導的小鼠結直腸癌的發生，而富含ω-3脂肪酸的魚油可抑制AOM誘導的結直腸癌[24]。ω-3多不飽和脂肪酸屬亞麻酸類必需脂肪酸，主要包括a-亞麻酸(alpha-linolenic acid，ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)。一項來自美國的研究顯示，增加ω-3多不飽和脂肪酸攝入可以降低遠端結直腸癌在白種人中發生的危險性[25]。實驗觀察中發現，EPA可以降低家族性腺瘤性息肉病中息肉的數量和減小體積，實驗中病人連續服用6個月EPA制劑后發現EPA對FAP有效，并且EPA作用效果在一定程度上與選擇性COX-2抑制劑相似[26]。隨著人們對ω-3多不飽和脂肪酸的研究的深入，發現其抑制腫瘤的作用是涉及多因素、多層面相互關聯的復雜過程。例如ω-3多不飽和脂肪酸可通過改變免疫細胞的膜磷脂構成，進而提高免疫細胞的活性和功能，增強宿主對腫瘤細胞免疫監視和殺傷作用[27]。另有研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸可上調Caspase表達，能有效誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的增殖[28]。

6 益生菌

人體消化道內的微生物細胞數量大約為1014個，構成復雜，至少有1 000個不同種類[29]。在對腸道菌群的比較研究中發現，結直腸癌患者存在顯著的菌群失調，運用高通量測序技術發現結直腸癌患者的腫瘤組織腸黏膜和周圍正常組織腸黏膜的菌群存在很大差異[30-31]。流行病學研究亦提示，較高的含有雙歧桿菌和乳酸桿菌的發酵奶制品攝入量與較低的結直腸癌發病率相關[32]。有研究顯示，對于結直腸腫瘤切除術后的患者，干酪乳桿菌能降低伴中重度異型增生的結直腸腫瘤發生率[33]。目前對于其機制的研究主要集中在減輕腸道炎性反應、增強免疫應答及降低腸內致癌物質含量等幾方面[34]。

7 噻唑烷二酮

噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)類化合物是一類具有2，4-噻唑烷二酮構的化合物，如環格列酮、吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮等。噻唑烷二酮作為一類胰島素增敏劑，廣泛應用于調節脂代謝和胰島素抵抗。目前認為噻唑烷二酮類藥物是過氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARγ)高親和力的人工合成配體。近年來，大量研究表明，PPARγmRNA及其編碼蛋白在各種腫瘤細胞或組織中呈高表達，PPARγ配體可通過相關機制抑制腫瘤細胞生長[35]。Sunami等[36]的研究顯示了曲格列酮對結腸癌細胞系HT-29的增殖具有抑制作用，并可強烈抑制金屬蛋白酶-7的產生，顯著降低了HT-29細胞克隆株與細胞外層黏連蛋白、基質蛋白及Ⅳ型膠原酶的粘連，顯示了TZD類藥物對結腸癌細胞浸潤轉移的抑制作用。此外，其他潛在的抗腫瘤的機制還包括誘導細胞凋亡，阻滯細胞周期，促進細胞分化，抑制細胞間黏附等[37]。

8 結語

腫瘤化學預防的概念于1976年首次提出，即采用安全有效的化學藥物來預防癌癥高危人群發生腫瘤。隨著研究的深入，目前已證明多種化學藥物能有效抑制癌前病變進展和或降低腫瘤侵襲性。但是作為腫瘤化學預防需長期服用，不僅要求藥物專一有效，更重要的是安全無毒，因此需要更多臨床試驗來進行化學預防劑的風險-收益評估。

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Chemoprevention for colorectal cancer

SU Bin-bin, WAN Jun
Department of Gastroenterology in South Building, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

WAN Jun. Email: wanjun301@126.com

Colorectal cancer (CRC) is the most common gastrointestinal cancer. Recent research has focused on protective effects of chemopreventive agents that prevent the development of invasive CRC using pharmacological or nutritional agents. The promising preventive agents of CRC are summarized in this review.

colorectal cancer; chemoprevention; neoplasms

R 735.3

A

2095-5227(2014)12-1275-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.12.028

時間：2014-10-11 17:11

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141011.1711.006.html

2014-06-18

國家自然科學基金項目(81370503)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81370503)

蘇斌斌，男，在讀博士，主治醫師。研究方向：結直腸癌的預防及治療。Email: bbsu1980@126.com

萬軍，男，博士生導師，主任醫師。Email: wanjun301@126.com