白細(xì)胞介素12B基因多態(tài)性與丙型肝炎病毒感染相關(guān)性的Meta分析

王 鳳，孫朝暉

南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣東廣州 510010

白細(xì)胞介素12B基因多態(tài)性與丙型肝炎病毒感染相關(guān)性的Meta分析

王 鳳，孫朝暉

南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣東廣州 510010

目的探討白細(xì)胞介素12B(interleukin 12B，IL-12B)基因3'UTR A＞C多態(tài)性與丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的相關(guān)性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、CBM、萬方、知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫，收集1988年11月- 2014年4月關(guān)于IL-12B基因3'UTR A＞C多態(tài)性與HCV感染相關(guān)性的病例對照研究。由兩名評價(jià)者獨(dú)立評價(jià)納入研究的質(zhì)量并提取資料，并用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果6項(xiàng)病例對照研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括1 396例患者和1 254例對照者。Meta分析結(jié)果顯示，人群中攜帶3'UTR C等位基因者發(fā)生HCV感染的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的1.12倍(OR=1.12，95% CI：0.90 ～ 1.39)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.10，P＞0.05)。基于種族的亞組分析顯示，亞裔人群中攜帶3'UTR C等位基因者發(fā)生HCV感染的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的1.04倍(OR=1.04，95% CI：0.67 ～ 1.61)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.18，P＞0.05)；非亞裔人群中亦未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性(Z=1.56，P＞0.05)。結(jié)論基于目前研究結(jié)果顯示，IL-12B基因3'UTR A＞C多態(tài)性與HCV感染風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)性。

白細(xì)胞介素12B；丙型肝炎病毒；基因多態(tài)性；Meta分析

資料和方法

1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1)公開發(fā)表的關(guān)于IL-12B基因多態(tài)性與HCV感染相關(guān)的病例對照研究；2)可獲得相關(guān)基因頻率分布的數(shù)據(jù)，對于多個重復(fù)報(bào)道的研究，納入其中最近發(fā)表的或者提供大樣本量的研究；3)對照組基因分布服從Hardy-Weinberg平衡(H-W平衡)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)未設(shè)立對照組的研究；2)動物實(shí)驗(yàn)研究；3)病例報(bào)告、綜述等非病例對照研究。

2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、萬方、知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為1988年11月- 2014年4月。檢索詞包括白細(xì)胞介素12，多態(tài)性，丙型肝炎病毒，IL-12，polymorphism，HCV。語種為中、英文，無年齡限制。

3 數(shù)據(jù)提取 由2名評價(jià)者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，意見不一致時通過第三方討論解決分歧。主要數(shù)據(jù)信息包括：第一作者、發(fā)表時間、國家、種族、研究設(shè)計(jì)、病例組和對照組例數(shù)、基因檢測方法、等位基因或基因型頻率、對照組H-W平衡情況等。

4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Newcastle-Ottawa Scale (NOS)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量[5]。NOS評分對3部分進(jìn)行評價(jià)：1)研究對象的選擇；2)研究對象的可比性；3)危險(xiǎn)因素的暴露情況。評分采用9分制，1 ～ 4分為低質(zhì)量，5 ～ 9分為高質(zhì)量。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量選用比值比(OR)以及95% CI。對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究結(jié)果間無異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，P＜0.1或I2＞50%提示各研究間存在異質(zhì)性。同時，根據(jù)種族進(jìn)行亞組分析。敏感性分析為依次排除單個文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，估計(jì)綜合效應(yīng)大小。采用Begg漏斗圖分析納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚(P＜0.05為存在發(fā)表偏倚)。

結(jié)果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索詞共獲得9篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中1篇無健康對照組[6]，1篇為重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)[7]，1篇研究目的不符[8]，最終納入6篇文獻(xiàn)，包括1 396例患者和1 254例對照者，所有納入研究的對照組基因型頻率均符合H-W平衡。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評分見表1、表2。

2 Meta分析結(jié)果 人群中攜帶3'UTR C等位基因者發(fā)生HCV感染的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的1.12倍(OR=1.12，95% CI：0.90 ～ 1.39)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.10，P＞0.05)。基于種族的亞組分析顯示，亞裔人群中攜帶3'UTR C等位基因者發(fā)生HCV感染的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的1.04倍(OR=1.04，95%CI：0.67 ～ 1.61)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.18，P＞0.05)；非亞裔人群中亦未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性(OR=1.17，95%CI：0.96 ～ 1.42；Z=1.56，P＞0.05)。相應(yīng)基因型分析與等位基因分析結(jié)果一致。見表3，圖1，圖2。

表1 Meta分析納入研究的基線特征Tab. 1 Main characteristics of the studies that were included in the meta-analysis

表2 IL12B 3'UTR多態(tài)性基因型和等位基因在HCV感染患者及正常對照者中的分布Tab. 2 Genotype and allele distribution of the IL12B 3'UTR polymorphism among HCV patients and controls that were included in the meta-analysis (n, %)

圖 1 IL-12 B基因 3'UTR (C vs A)等位基因與HCV感染Meta分析森林圖Fig.1 Forest fi gure of relationship between IL-12B 3'UTR C vs A polymorphism and HCV infection

圖 2 IL-12B基因3'UTR (AC + CC vs AA)基因型與HCV感染 Meta分析森林圖Fig.2 Forest fi gure of relationship between IL-12B 3'UTR AC + CC vs AA genotypes and HCV infection

3 敏感性分析 依次單獨(dú)剔除1篇文獻(xiàn)后，各合并效應(yīng)量均無明顯改變。但在C vs A和CC + AC vs AA模型分析中，當(dāng)剔除Suneetha等[11]文獻(xiàn)時，研究間異質(zhì)性消失(P=0.27)；其他遺傳模型未見變化。

4 發(fā)表偏倚評價(jià) 漏斗圖分析結(jié)果顯示，IL-12B基因3'UTR A＞C多態(tài)性與HCV感染相關(guān)性Meta研究所納入文獻(xiàn)分布整體比較集中，左右基本對稱，未見發(fā)表偏倚(P＞0.05)。見圖3。

圖 3 IL-12B基因3'UTR與HCV感染 Meta分析Begg漏斗圖Fig.3 Begg's funnel plot of relationship between IL-12B 3'UTR genotypes and HCV infection

討論

有效的細(xì)胞免疫應(yīng)答是病毒感染的關(guān)鍵，如細(xì)胞因子基因多態(tài)性，可以通過免疫反應(yīng)決定疾病進(jìn)展的結(jié)果[15]。IL-12是促進(jìn)和維持抗病毒免疫應(yīng)答的關(guān)鍵性細(xì)胞因子[16]。許多慢性感染，包括HCV，都與IL-12的分泌相關(guān)[17]。此前有多項(xiàng)研究報(bào)道，IL-12B基因3'UTR多態(tài)性與IL-12的分泌有關(guān)[18-20]。但其與HCV感染的相關(guān)性的研究結(jié)果尚存在爭議，故本文就此采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析的方法分析IL-12B基因3'UTR多態(tài)性與HCV感染的相關(guān)性。

本文研究共納入6項(xiàng)病例對照研究，包括1 396例患者和1 254例對照者。其中4項(xiàng)研究認(rèn)為IL-12B基因3'UTR A＞C多態(tài)性與HCV感染相關(guān)，其他研究則認(rèn)為兩者無相關(guān)性[11-13]。Meta分析結(jié)果顯示，IL-12B基因3'UTR A＞C多態(tài)性與HCV感染不相關(guān)，基于種族的亞組分析也沒有發(fā)現(xiàn)兩者關(guān)聯(lián)。

異質(zhì)性是影響本研究結(jié)果可靠性的主要因素，CvsA和CC + ACvsAA遺傳模型經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)存在異質(zhì)性。敏感性分析顯示，C vs A模型分析中，當(dāng)剔除Suneetha等[11]文獻(xiàn)時，研究間異質(zhì)性消失(P=0.27)；在CC+AC vs AA模型分析中，剔除Suneetha等[11]文獻(xiàn)后，研究間異質(zhì)性亦消失(P=0.11)。說明此文獻(xiàn)可能是這兩種遺傳模型的異質(zhì)性所在。該研究認(rèn)為：IL-12B基因多態(tài)性與HCV感染無明顯相關(guān)性，但同亞組的Youssef等[13]、朱蓓[14]文獻(xiàn)研究結(jié)果卻表明：IL-12B基因型的分布差異影響HCV感染的結(jié)果，這可能導(dǎo)致了異質(zhì)性的產(chǎn)生。針對種族的亞組分析中，白種人亞組各個文獻(xiàn)同質(zhì)，亞洲人種亞組仍存在異質(zhì)性，說明針對不同人種的研究可能會導(dǎo)致異質(zhì)性。

本文研究存在一定的局限性：1)雖然已納入符合標(biāo)準(zhǔn)的可查到的相關(guān)文獻(xiàn)，但是仍然可能有符合納入標(biāo)準(zhǔn)而未被納入的研究；2)經(jīng)Begg漏斗圖檢測，未提示存在發(fā)表偏倚，但可能存在潛在的發(fā)表偏倚；3)可能存在潛在的干擾因素，如種族、年齡、性別、地域分布等。

盡管存在上述局限性，本研究仍可較客觀地反應(yīng)IL-12B基因3'UTR A＞C多態(tài)性與HCV感染的相關(guān)性。因此，基于目前研究結(jié)果，可得到以下初步結(jié)論：IL-12B基因3'UTR A＞C多態(tài)性與HCV感染無相關(guān)性。由于文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量的局限，本研究結(jié)論尚需更多前瞻性試驗(yàn)研究進(jìn)一步加以證實(shí)。

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Correlation between interleukin-12B gene polymorphism and hepatitis C virus: A Metaanalysis

WANG Feng, SUN Chao-hui
General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA affiliated to Southern Medical University, Guangzhou 510010, Guangdong Province, China

SUN Chao-hui. Email: zhaohui3@126.com

ObjectiveTo explore the correlation between interleukin 12B (IL-12B) 3'UTR A＞C polymorphism and hepatitis C virus infection.MethodsSystematic searches of electronic databases as PubMed, Cochrane Library, CBM and CNKI were performed, and then case-control study about correlation between interleukin 12B (IL-12B) 3'UTR A＞C polymorphism and hepatitis C virus infection from November 1988 to April 2014 were collected. Meta-analysis was conducted using Stata 12.0 software.ResultsA total of 6 studies were identif i ed, including 1 396 patients and 1 254 controls. The results of meta-analysis showed that the ratio of patients with 3'UTR C polymorphism had the risk of infecting with the HCV to patients without 3'UTR C polymorphism was 1.12∶1 (OR=1.12, 95% CI: 0.90-1.39), and no signif i cant difference was showed in the correlation between IL-12B 3'UTR A＞C polymorphism and HCV infection (Z=1.56, P＞0.05). In the subgroup analysis on ethnicity, the ratio of patients in Asia with 3'UTR C polymorphism had the risk of infecting with the HCV to patients without 3'UTR C polymorphism was 1.04∶1 (OR=1.04, 95% CI: 0.67-1.61), while no signif i cant correlation was found (Z=1.56, P＞0.05).ConclusionMeta-analysis strongly suggests that the correlation between IL-12B 3'UTR A＞C polymorphism and HCV is not signif i cant.

interleukin 12B; hepatitis C virus; gene polymorphism; meta-analysis

R 512.63

A

2095-5227(2014)12-1257-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.12.022

時間：2014-08-12 08:47

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140812.0847.003.html

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球約有1.8億人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)，感染率約為3%，其中1.3億人為慢性HCV攜帶者[1]。HCV具有高致病性和廣泛流行性的特點(diǎn)，不同地區(qū)HCV的流行情況不同，歐美等國屬于低流行地區(qū)，非洲屬于高流行區(qū)，我國則屬于中度流行地區(qū)[2]。感染HCV后呈持續(xù)性感染，只有少數(shù)患者能夠自我清除病毒并康復(fù)，而康復(fù)后依然存在再次感染的風(fēng)險(xiǎn)[3]。白細(xì)胞介素12(interleukin-12，IL-12)是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，主要由抗原遞呈細(xì)胞產(chǎn)生，是連接早期非特異免疫反應(yīng)和繼發(fā)性抗原特異性免疫反應(yīng)的橋梁，在抗病毒免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用[4]。近年來，國內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道了IL-12基因3'非編碼區(qū)(3'UTR)A＞C多態(tài)性與HCV感染的相關(guān)性，其結(jié)果不一致。因此，本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)Meta分析方法，全面收集相關(guān)病例對照研究，探討IL-12B基因3'UTR A＞C多態(tài)性與HCV感染的關(guān)系。

2014-06-11

王鳳，女，在讀碩士。研究方向：生物信息學(xué)。Email: zhifeng121@126.com

孫朝暉，男，主任技師。Email: zhaohui3@126.com