纖溶藥物在腦出血治療中的運用

劉 備 綜述，程 遠審校（重慶醫科大學附屬第二醫院神經外科，重慶 400010）

腦出血是一種常見病，具有病死率高和致殘率高等特點，重癥患者發病后30d內的病死率可高達30%～40%。腦出血治療方案的選擇主要需考慮出血部位、出血量及顱內高壓程度等因素，治療方法主要包括保守治療、微創血腫穿刺術聯合溶栓藥物灌洗術、腦室外引流術、開顱血腫清除或聯合去骨減瓣壓術等。然而，無論采用哪種治療方法，血腫殘留均非常常見，而且部分患者的血腫程度介于開顱手術或非手術治療指征之間。因此，針對中小量腦實質血腫及腦室出血，溶栓藥物輔助微創外科手術的臨床應用日益廣泛，特別是新型、高效、快捷的溶栓藥物重組纖溶酶原激活劑（rt－PA）的應用，取得顯著療效。本文對溶栓藥物在腦出血治療中的應用現狀、進展進行綜述。

1 溶栓作用機制及藥物簡介

1．1 作用機制 人體血液中存在強大的纖溶－凝血系統，從而保證血液在血管腔內正常流通，其中纖溶系統在溶解血栓方面的作用最為重要。纖溶過程包括兩個基本階段：一是在纖溶酶原激活劑作用下，纖維蛋白溶解酶原（簡稱纖溶酶原）轉變成為纖維蛋白溶解酶（簡稱纖溶酶）；二是在纖溶酶的作用下，降解纖維蛋白（原），從而達到溶解血栓的作用。

1．2 溶栓藥物簡介 根據藥物發展歷史和特性可將溶栓藥物大致分為三代。

第一代溶栓藥物以尿激酶、鏈激酶為代表。尿激酶是存在于尿液中的一種蛋白水解酶，作用機制是使纖溶酶原轉變成為有活性的纖溶酶，從而使血纖維蛋白凝塊（血栓）溶解。尿激酶的作用特征：全身使用可產生全身性纖溶亢進，對局部纖維蛋白親和力低，對纖維蛋白無選擇性，缺乏特異性。鏈激酶是從β－溶血性鏈球菌培養液中提純精制而成的一種高純度酶，具有促進纖溶系統活性的作用，使纖溶酶原轉變為纖溶酶，促進血栓內部崩解和血栓表面溶解。然而，尿激酶與纖維蛋白的結合能力較低，作用特點和尿激酶類似。

第二代溶栓藥物以組織型纖溶酶原激活劑（t－PA）、阿尼普酶、尿激酶原為代表。其特征是不產生全身纖溶亢進作用，對血栓纖維蛋白有中等程度的選擇性及親和力，溶栓作用大于尿激酶和鏈激酶，出血不良反應較小。t－PA屬絲氨酸類蛋白酶，對纖溶酶原的激活作用很弱，但當纖維蛋白存在時，其激活纖溶酶原的作用明顯加強。與第一代溶栓藥物相比，t－PA具有高效且特異的溶栓作用，但半衰期短（大約3～5min），需短時間內大量給藥，有引起顱內出血的潛在危險性，且價格也比較昂貴［1］。尿激酶原是尿激酶的前體，在無纖維凝血塊時處于鈍化狀態，在血液循環中不被抑制物所抑制，而且對纖維蛋白具有一定的親和力。尿激酶原可選擇性激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原，使其變成纖溶酶，促進血栓溶解。在血栓局部，尿激酶原又可被激活成尿激酶，從而增強尿激酶原的纖溶效果。尿激酶原具有纖維蛋白選擇性、溶栓作用強、再通率高等特點，但存在一定程度的自降解成尿激酶的現象，從而失去了對纖維蛋白的選擇性［2］。阿尼普酶是鏈激酶與纖溶酶原的1∶1復合物，可結合于纖維蛋白表面，激活纖溶酶原。與鏈激酶相比，阿尼普酶的主要優點是在體內的半壽期長，并且對纖維蛋白有一定的選擇性。

第三代溶栓藥物以rt－PA、瑞替普酶、蘭替普酶、替尼普酶、孟替普酶等為代表，其特征是通過對改變某些特定氨基酸殘基和刪除某些特定結構域，使其在血液中的半衰期得以延長，提高了對纖維蛋白的選擇性和對t－PA抑制劑的抗性，增強了纖溶效率，減少顱內出血的危險，具有快速溶栓、快速開通、單次給藥有效、使用方便、不需要多次調整劑量等特點［3］。rt－PA是利用分子設計、基因工程、蛋白質工程等技術構建的t－PA，是對第一、二代溶栓藥物進行的改造、升級，具有更加優良的性能，如不易被清除、半衰期長、對纖維蛋白的選擇性更強等。瑞替普酶是t－PA的單鏈缺失變異體，在體外與纖維蛋白的結合力很低，但在體內對纖維蛋白具有較高選擇性，具有半衰期較長、無抗原性、長效、專一性強等特點。在兔頸靜脈栓塞模型中，瑞替普酶的溶栓能力較t－PA升高至少5倍［4］。孟替普酶為t－PA的基因定點誘變的變異體，能使藥物半壽期延長，活性增高。替尼普酶的體內半衰期較長（約18min），對纖維蛋白的特異性強，并增加了對纖溶酶原活化劑抑制物（PAI）的耐受性。替尼普酶對PAI－1的耐受力比阿替普酶強約80倍，對動脈血栓的溶解效價也更強。

此外，還有生物來源的纖溶酶，包括蚓激酶、蛹蟲草纖溶酶、蛇毒鏈激酶、去纖酶、蝮蛇抗栓酶、巴曲酶、吸血蝙蝠唾液纖溶酶原激活劑等等。蚯蚓作為中藥，具有解熱、定驚、利尿、降壓等功效，而且蚯蚓提取物中含有纖溶成分。Mihara等［5］從蚯蚓體內提取了一組具有纖溶活性的酶，命名為蚓激酶，且發現蚓激酶通過抑制PAI－1和增加t－PA活性而發揮溶栓作用，并具有一定濃度依賴性。由于蚓激酶溶栓能力強、出血不良反應小、費用低，具有較為廣闊的開發前景。蛹蟲草纖溶酶是從與冬蟲夏草具有相似結構和功效的蛹蟲草中提取獲得的。崔麗等［6］通過和尿激酶作溶栓對比試驗發現，在相同濃度、條件下，蛹蟲草纖溶酶的溶栓效果明顯優于尿激酶，并具有高效的抗血小板聚集作用。

2 腦出血與繼發性腦損傷

2．1 腦實質出血 腦實質出血造成的腦組織損傷包括原發性損傷和繼發性損傷。腦出血可造成腦組織損傷或移位，以及腦疝的形成等，從而引起腦干功能的不可逆損傷，損傷程度取決于出血部位、量及速度。然而，繼發性腦損傷在腦出血病理作用中亦占有重要的地位，尤其是血腫分解產物可產生細胞毒性作用，造成局部腦組織缺血、缺氧、水腫，進一步加重腦組織損傷，是造成預后不良的重要因素［7－9］。及時、盡早地清除血腫，減少血腫分解物，有助于緩解腦組織繼發性損傷。腦血腫微創穿刺術后腔內注射溶栓藥物，可使凝固的血液液化、吸收，減輕占位效應，同時可改善血腫周圍性腦水腫，阻斷進一步的腦損傷［10］。

2．2 腦室出血 腦室內血腫的形成易阻塞腦脊液的循環通路，造成急性梗阻性腦積水，加之腦內血腫（包括腦室內血腫）及腦水腫所導致的占位效應，造成患者顱內壓急劇升高，可導致患者腦缺血、缺氧，腦水腫加重，以及腦疝發生，也是導致此類患者急性期死亡的主要原因。因此，盡早清除腦室積血，尤其是第三、第四腦室積血，是改善患者預后的關鍵［11］。

3 臨床應用

在尿激酶最早用于治療靜脈血栓形成以后，鏈激酶治療急性心肌梗死也獲得成功，開創了溶栓藥物治療疾病的新時代。之后溶栓藥物相繼運用于下肢深靜脈血栓形成、肺動脈栓塞、靜脈內瘺堵塞、股骨頭缺血性壞死、血栓性眼底病、腦卒中等疾病［12］。

自立體定向技術在神經外科運用以來，微創手術治療腦出血的報道逐年增多［13－16］，包括內鏡下血腫清除、血腫穿刺術聯合溶栓治療等。動物模型及臨床研究均顯示，血腫穿刺術聯合溶栓藥物治療腦內血腫可以更有效地減少血腫體積、降低腦組織損傷，同時也降低了繼發性出血和感染的風險［14，17］。Pang等［18］首先以狗為模型，將尿激酶應用于腦室出血的治療［18］。隨后，有學者將尿激酶成功應用于人類腦出血疾病的治療［14，19－20］。

Coplin等［21］將40例腦室出血患者分為腦室外引流組和腦室外引流聯合尿激酶治療組，結果顯示前者病死率較后者高（66．7%比31．8%），而并發癥發生率及存活者住院天數的組間差別不大，證實采用溶栓藥物治療腦室內出血是有效的；同時也發現腦室外引流組患者第三腦室血腫清除率明顯低于后者，因此推測解除第三腦室梗阻可能是保證溶栓治療效果的關鍵［21］。

隨著對溶栓藥物研究的深入，rt－PA逐漸引起了學者的關注［1，10，22］。Mayfrank等［22］首次將t－PA 用于豬腦室出血模型的治療，證實t－PA可顯著減少血腫并使腦室體積恢復或接近正常。

Varelas等［23］對10例腦室內注射rt－PA的動脈瘤性蛛網膜下腔出血合并腦室出血患者進行了研究，結果顯示，治療后rt－PA組患者腦室積血程度較非rt－PA治療的對照組明顯減少，且rt－PA組患者的住院時間更短、病死率更低，格拉斯哥結局量表（GOS）和改良Rankin量表評分也更好，但組間比較差異無統計學意義（P＞0．05）。Mould等［10］發現微創穿刺治療腦出血患者水腫體積明顯小于藥物保守治療組；單獨實施穿刺治療組和外科手術聯合rt－PA治療組患者血腫、水腫體積比較差異并無統計學意義（P＞0．05），證實溶栓藥物血腫腔內使用是安全的，但并未明確其治療的有效性。Vespa等［24］采用血腫腔微創穿刺后于血腫腔注入rt－PA的方式治療腦出血（rt－PA 1毫克／次，每8小時給藥1次，持續48h），結果顯示所納入的28例患者皆獲一定程度的改善，血腫量、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分均較治療前明顯降低，且無明顯感染、再出血、神經系統損傷等并發癥的發生。Barrett等［16］采用rt－PA 2毫克／次、每12小時給藥1次、持續4．8d的方式治療腦出血，結果顯示，治療24h后，血腫減少幅度達到83%，治療30d后，顱內感染發生率為6．6%，血腫擴大發生率13．3%，與保守治療相比，rt－PA治療明顯改善了患者的30d生存率［16］。Newell等［25］采用rt－PA 3毫克／次、0．9毫克／次分別注入腦室內和腦實質血腫腔內（每8小時給藥1次，持續48h）的方式治療腦出血，結果顯示，患者腦室內血腫下降百分率為（45±13）%，腦實質內血腫下降百分率為（59±5）%，二者血腫量從治療前的46．7mL下降至23．4mL，并證實血腫量減少程度與時間變化接近線性關系，無再次出血及顱內感染等并發癥的發生。Bartek等［26］采用大劑量方案治療了9例患者（rt－PA 4毫克／次，每8小時給藥1次，持續3～5d），結果顯示，LeRoux評分從治療前的13．4分降到治療后的3．3分，可見治療后患者病情明顯改善，且無再出血等并發癥的發生。Naff等［27］的研究也獲得了類似的結論。

Webb等［28］將64例腦室出血患者隨機分為對照組，以及rt－PA 0．3mg組、1mg組及3mg組，結果發現：（1）腦室內注射了rt－PA的試驗組Graeb評分下降速度較對照組明顯增快，并且下降速度和rt－PA用藥劑量密切相關；（2）3mg用藥劑量是安全；（3）rt－PA用藥劑量和初始Graeb評分是影響血腫溶解速率的兩個獨立因素，提示可以根據出血量適當調整溶栓藥物劑量。該研究僅為“血塊溶解：加速腦室出血消退評價”（CLEAR IVH）研究項目的子項目之一，后期研究將采取大標本1毫克／次、每8小時給藥1次的治療方案，相信可以得到更多有價值的結論。

4 小 結

溶栓藥物已廣泛運用于臨床各個領域，包括腦出血，尤其是高血壓性腦出血的治療。然而，由于目前研究有限，尤其缺乏藥物使用指南，導致在其臨床應用過程中仍存在許多問題和困惑。早期有文獻報道，溶栓藥物治療視網膜出血可導致視網膜損傷［29］。Wang等［30］在SD大鼠腦室出血模型試驗中發現，大劑量的t－PA可引起腦組織損傷。Rohde等［31］也發現t－PA治療腦出血，雖然可以迅速清除血腫，減輕占位效應，但有可能可加重遲發型腦水腫，并可以直接對神經元產生細胞毒性作用。Ducruet等［32］報道t－PA治療后，腦室內出血患者繼發血管源性腦水腫及顱內感染的發生率增加，并存在血腦屏障破壞或加重的趨勢。然而Pang等［18］的腦室出血動物模型研究顯示，就組織形態學而言，并未發現單純因腦水腫加重而造成的明顯損傷。

就溶栓藥物治療腦實質及腦室內出血相關研究而言，其療效和安全性有待于進一步的研究和評估，尚缺乏多中心、大樣本、隨機對照臨床研究成果的報道。其次，溶栓藥物治療的量效關系也缺少足夠的研究。有研究顯示，采用t－PA治療大鼠腦室出血模型時，0．5μg t－PA對應5μL腦室血腫量即可獲得較好的溶栓效應及較小的腦神經損傷［30］。然而，類似臨床研究報道目前極少。再次，溶栓藥物治療的時機、頻率、引流管夾閉時間及停用時機等問題也有待于深入研究。

總之，隨著新型溶栓藥物的開發及高效溶栓藥物，尤其是rt－PA在腦出血治療中的應用，相信會有更多針對纖維蛋白的靶向特異性溶栓藥物及相關研究結果應用到腦出血的臨床治療，并取得比單純手術或者藥物保守治療更好的療效。

［1］ Collen D，Lijnen HR．Tissue－type plasminogen activator：a historical perspective and personal account［J］．J Thromb Haemostas，2004，2（4）：541－546．

［2］ Bell WR．Present－day thrombolytic therapy：therapeutic agents－pharmacokinetics and pharmacodynamics［J］．Rev Cardiovase Med，2002，3（12）：34－44．

［3］桂清．血栓性疾病已成為威脅人類健康和生命的重要疾病［J］．中華檢驗醫學雜志，2004，8（27）：487．

［4］ 劉曉宇，王憬惺．Reteplase第3代基因重組纖溶酶原激活物［J］．中國輸血雜志，2000，13（2）：127－130．

［5］ Mihara H，Sumi H，Akazawa T，et al．Fibrinolytic enzyme extracted from the earthworm［J］．Thromb Haemostas，1983，50（1）：258－263．

［6］ 崔麗，董明勝．蛹蟲草纖溶酶的分離純化、酶學性質及溶栓抗栓作用研究［D］．南京：南京農業大學，2008．

［7］ Hoff JT，Xi G．Brain edema from intracerebral hemorrhage［J］．Acta Neurochir Suppl（Wien），2003，86（1）：11－15．

［8］ Hua Y，Nakamura T，Keep RF，et al．Long－term effects of experimental intracerebral hemorrhage：the role of iron［J］．J Neurosurg，2006，104（2）：305－312．

［9］ Keep RF，Xiang J，Ennis SR，et al．Blood－brain barrier function in intracerebral hemorrhage［J］．Acta Neurochir Suppl（Wien），2008，105（1）：73－77．

［10］Mould WA，Carhuapoma JR，Muschelli J，et al．Minimally invasive surgery plus recombinant tissue－type plasminogen activator for intracerebral hemorrhage evacuation decreases perihematomal edema［J］．Stroke，2013，44（3）：627－634．

［11］Todo T，Usui M，Takakura K．Treatment of severe intraventricular hemorrhage by intraventricular infusion of urokinase［J］．Neursourg，1991，74（1）：81－86．

［12］Naganuma M，Mori M，Nezu T，et al．Intravenous recombinant tissue plasminogen activator therapy for stroke patients receiving maintenance hemodialysis：the Stroke A－cute Management with Urgent Risk－Factor Assessment and Improvement（SAMURAI）rt－PA registry［J］．Eur Neurol，2011，66（1）：37－41．

［13］Backlund EO，von Holst H．Controlled subtotal evacuation of intracerebral haematomas by stereotactic technique［J］．SurgNeurol，1978，9（1）：99－101．

［14］Mohadjer M，Eggert R，May J．CT－guided stereotactic fibrinolysis of spontaneous and hypertensive cerebellar hemorrhage：long－term results［J］．J Neurosurg，1990，73（2）：217－222．

［15］Schaller C，Rohde V，Meyer B，et al．Stereotactic puncture and lysis of spontaneous intracerebral hemorrhage using recombinant tissue－plasminogen activator［J］．Neurosurgery，1995，36（3）：328－335．

［16］Barrett RJ，Hussain R，Coplin WM，et al．Frameless stereotactic aspiration and thrombolysis of spontaneous intracerebral hemorrhage［J］．Neurocrit Care，2005，3（3）：237－245．

［17］Teernstra OP，Evers SM，Lodder J，et al．Stereotactic treat－ment of intracerebral hematoma by means of a plasminogen activator：a multicenter randomized controlled trial（SICHPA）［J］．Stroke，2003，34（7）：968－974．

［18］Pang D，Sclabassi RJ，Horton JA．Lysis of intraventricular blood clot with urokinase in a canine model：Part3．Effects of intraventricular urokinase on clot lysis and posthemorrhagic hydrocephalus［J］．Neurosurgery，1986，19（4）：553－572．

［19］Naff NJ，Carhuapoma JR，Williams MA，et al．Treatment of intraventricular hemorrhage with urokinase：effects on 30－day survival［J］．Stroke，2000，31（4）：841－847．

［20］Tung MY，Ong PL，Seow WT，et al．A study on the efficacy of intraventricular urokinase in the treatment of intraventricular haemorrhage［J］．J Neurosurg，1998，12（3）：234－239．

［21］Coplin WM，Vinas FC，Agris JM，et al．A cohort study of the safety and feasibility of intraventricular urokinase for nonaneurysmal spontaneous intraventricular hemorrhage［J］．Stroke，1998，29（8）：1573－1579．

［22］Mayfrank L，Kissler J，Raoofi R，et al．Ventricular dilatation in experimental intraventricular hemorrhage in pigs．Characterization of cerebrospinal fluid dynamics and the effects of fibrinolytic treatment［J］．Stroke，1997，28（1）：141－148．

［23］Varelas PN，Rickert KL，Cusick J，et al．Intraventricular hemorrhage after aneurysmal subarachnoid hemorrhage：pilot study of treatment with intraventricular tissue plasminogen activator［J］．Stroke，2005，56（2）：205－213．

［24］Vespa P，McArthur D，Miller C，et al．Frameless stereotactic aspiration and thrombolysis of deep intracerebral hemorrhage is associated with reduction of hemorrhage volume and neurological improvement［J］．Neurocritical Care，2005，2（3）：274－281．

［25］Newell DW，Shah MM，Wilcox R，et al．Minimally invasive evacuation of spontaneous intracerebral hemorrhage using sonothrombolysis［J］．J Neurosurg，2011，115（3）：592－601．

［26］Bartek J Jr，Hansen－Schwartz J，Bergdal O，et al．Alteplase（rtPA）treatment of intraventricular hematoma（IVH）：safety of an efficient methodological approach for rapid clot removal［J］．Acta Neurochir Suppl，2011，111（2）：409－412．

［27］Naff N，Williams MA，Keyl PM，et al．Low－dose recombinant tissue－type plasminogen activator enhances clot resolution in brain hemorrhage：the intraventricular hemorrhage thrombolysis trial［J］．Stroke，2011，42（11）：3009－3016．

［28］Webb AJ，Ullman NL，Mann S，et al．Resolution of intraventricular hemorrhage varies by ventricular region and dose of intraventricular thrombolytic：the Clot Lysis：E－valuating Accelerated Resolution of IVH（CLEAR IVH）program［J］．Stroke，2012，43（6）：1666－1668．

［29］Chen SN，Yang TC，Ho CL，et al．Retinal toxicity of intravitreal tissue plasminogen activator：case report and literature review［J］．Ophthalmology，2003，110（5）：704－708．

［30］Wang YC，Lin CW，Shen CC，et al．Tissue plasminogen activator for the treatment of intraventricular hematoma：the dose－effect relationship［J］．J Neurol Sci，2002，202（1／2）：35－41．

［31］Rohde V，Rohde I，Thiex R，et al．Fibrinolysis therapy a

chieved with tissue plasminogen activator and aspiration of the liquefied clot after experimental intracerebral hem－orrhage：rapid reduction in hematoma volume but intensification of delayed edema formation［J］．J Neurosurg 2002，97（4）：954－962．

［32］Ducruet AF，Hickman ZL，Zacharia BE，et al．Exacerbation of perihematomal edema and sterile meningitis with intraventricular administration of tissue plasminogen activator in patients with intracerebral hemorrhage［J］．Neurosurgery，2010，66（5）：648－655．