2型糖尿病是一種氧化還原性疾病

James D Watson

編者按：

(2)這種低K(K≤80 mg/kg)MoO3原料生產出的鉬粉粒度大，一次過篩率則大，當鉬粉粒度達到3.0 μm以上時成品率高達90%以上，粒度2.5 μm以下時，成品率只有50%左右。

2014年3月《柳葉刀》雜志發表了DNA雙螺旋結構發現者、諾貝爾獎獲得者JD Watson的“2型糖尿病是一種氧化還原性疾病”一文(Lancet, 1 March 2014, Vol 383: 841-843)，提出“2型糖尿病是由于氧化不足所引起”的假說。該假說以事實為依據，打破經典觀念和思維模式的束縛，“反其道而行之”，具有很大的沖擊力和啟發性。為了及時了解該假說的基本內容，本刊特摘譯了其中的主要部分，以饗讀者。

新觀點

2型糖尿病是一種氧化還原性疾病

James D Watson

運動一直被認為是對于身體健康必不可少的。運動應激使骨骼肌細胞產生過氧化氫等活性氧，然而我們并不了解活性氧是如何延緩2型糖尿病、癡呆、心血管疾病及某些癌癥的發生和發展的。最近的研究發現，治療2型糖尿病最常用的藥物二甲雙胍(美福明)和運動似乎對其他幾種疾病如癌癥、阿爾茨海默病和心血管疾病等也有益，盡管目前還無法解釋。新的證據顯示，美福明短期治療結合單次劇烈運動并沒有如預期的那樣增強胰島素的敏感性。實際上，單獨美福明治療會大大減弱運動的氧化作用。一些研究發現，給小鼠服用美福明后增加了轉化因子Nrf2的合成，而Nrf2調控下游編碼主要細胞抗氧化酶的RNA合成，這揭示了運動和美福明產生相反的生理效應(氧化vs還原)的原因。

運動產生大量活性氧，由此形成的氧化性氧化還原電位將半胱氨酸的自由巰基氧化成二硫鍵，以穩定生理活性蛋白的三維構象。推測糖尿病、癡呆、心血管疾病和某些癌癥的加速進展是由于內質網氧化性氧化還原電位生成不足，不能滿足形成二硫鍵所需。這個假設的主要依據來自于2009年德國的一項研究結果，該研究顯示，運動促進胰島素更有效降血糖的作用可以被生理劑量的抗氧化劑維生素C和維生素E所抵消。隨后的一些抗氧化劑人體研究也支持這個結論，提示還原性氧化還原電位可能是2型糖尿病的分子機制。對罕見基因突變患者的研究結果進一步證實了氧化環境對于促進胰島素活性的重要性，這些患者體內存在抗氧化硒蛋白生成障礙。盡管這些患者有原發的嚴重抗氧化缺陷，他們體內仍然維持著超出正常的胰島素敏感性，即使是肥胖患者。正常情況下，主要的活性氧負責氧化調控血糖濃度的關鍵分子，如果它們的供給不足，則很可能引起胰島素抵抗和2型糖尿病。

炎性反應通常被認為是胰島素抵抗的關鍵，而2型糖尿病繼發于未折疊蛋白反應，后者是由于穩定蛋白質三維構象所必需的二硫鍵形成缺陷所導致的。如果運動通過產生活性氧從而促進二硫鍵的形成，那么預防和治療2型糖尿病最有效的方式可能是通過這個途徑，而不是終止隨后的炎性反應。運動(不是美福明)已經被很多糖尿病治療機構認為是降低血糖濃度的最有效的首選方法。

除了代謝靶組織以外，胰島素也影響中樞神經系統，包括食欲、能量平衡，甚至學習和記憶。2型糖尿病患者罹患阿爾茨海默病的概率增高。隨著阿爾茨海默病的進展，應激海馬區細胞的內質網中未折疊蛋白逐漸積聚，細胞也隨之凋亡。但如果發現得足夠早，作為早期癡呆主要標志的短期記憶缺失在很大程度上可以通過定期訓練暫時逆轉。評估運動對阿爾茨海默病進展的影響應該成為現今醫學研究的最熱點之一，當然也需要研究美福明是否能延緩阿爾茨海默病的進程。

實際上，美福明干擾了運動對糖尿病患者所起的有益作用，這聽上去似乎是個悖論。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是代謝應激的主要細胞傳遞者，美福明的作用是間接激活AMPK，它主要的分子靶是線粒體電子傳遞系統復合物Ⅰ。美福明通過與復合物Ⅰ結合，減少電子傳遞過程中30%的ATP生成，隨之引起線粒體AMP濃度上升，并激活AMPK，AMPK則作為公認的分子運作機器，對低ATP濃度快速作出反應，關閉細胞幾乎所有的合成代謝通路，代之以產生ATP的分解代謝通路，以使細胞恢復快速生長的能力。如果沒有應激反應分子引起代謝通路的重新定向，細胞對必需營養物質的驟然變化可能會變得極其脆弱。

自2010年始，天業集團與石河子大學簽訂戰略合作協議，由天業集團出資，在石河子大學開設“屯墾戍邊班”，按照國家統招計劃面向全國招生，為天業集團培養定向本科生。預訂畢業生，在人才培養、教學等方面結合企業技術裝備水平有針對性地進行培養，這些創新舉措取得了較好實效。

氧化環境與糖尿病主要靶組織對胰島素高敏性之間關聯的精確機制仍不清楚。不過，過去10年的多項研究顯示，與正常內質網相比，胰島素抵抗的嚙齒動物的內質網膜囊中未折疊多肽較多而二硫鍵較少。與其他絕大多數維持還原性氧化還原電位的細胞區域不同，正常內質網具有形成二硫鍵所必需的氧化性氧化還原電位。大部分蛋白質依靠范德華相互作用和氫鍵來形成三維構象，只有1/3蛋白質的穩定依靠二硫鍵，目前仍不清楚為什么只有膜結合蛋白和分泌蛋白需要用二硫鍵來穩定結構。然而，二硫鍵形成減少的致病性結果是確定無疑的。人們開始探究內質網中的酶是如何形成分泌蛋白和膜蛋白的二硫鍵的，在這個過程中，兩個結構不同的氧化還原巰基酶起著關鍵的作用：蛋白二硫鍵異構酶直接將二硫鍵插入到靶多肽中，而它們自身被還原，并且不能繼續催化插入二硫鍵，直到被Ero1再次氧化；Ero1是含有黃素腺嘌呤二核苷酸的二硫化物氧化酶蛋白家族中的一個成員，氧化蛋白二硫鍵異構酶后，Ero1被還原，只有通過傳遞電子到氧分子產生過氧化氫而被再次氧化才能恢復活性。

美福明的作用機制正在被逐步發現。Kevin Struhl及其同事的研究顯示，美福明阻礙轉錄因子NF-κB 的合成，而NF-κB可以調控下游多個炎性反應相關分子的合成；如果在最初的炎性信號之后加入美福明，則不出現炎性抑制作用。同樣重要的是，美福明也激活調控多種抗氧化酶表達的Nrf2的合成，這些酶可以清除活性氧，終止炎性巨噬細胞的細胞殺傷活性，否則這些細胞毒性將導致糖尿病胰島β細胞的凋亡，或損毀與形成和維持記憶相關的海馬神經細胞。

20世紀50年代開始，日本經濟進入高速增長期。產業界不斷要求建立和學校更加密切的體制，使學校能夠不斷培養出更加適應經濟和社會發展的人才。1956年，日本通產省產業合理化審議會提出“關于產學合作教育制度”的咨詢報告；1957年，日本生產性本部赴美考察；1958年，設置“產學合作委員會”；1960年，池田內閣把“關于產學合作”的政策性文件作為人的能力培養和科學技術振興的政策，加入“國民收入倍增計劃”中，標志著產學合作教學體制最終確立。

這兩個硫氧化物還原酶被鑒定出來后，研究者們開始探討二硫鍵插入到初生蛋白中是否損害2型糖尿病的蛋白質折疊。匈牙利生物化學家Gabor Nardaii在2005年率先開展了此項研究。他們發現，2型糖尿病大鼠的蛋白二硫鍵異構酶多肽鏈的還原性巰基比非糖尿病大鼠增多，而相反地，糖尿病大鼠Ero1多肽的氧化性二硫鍵比非糖尿病大鼠增多。這些結果與糖尿病細胞具有較高的還原性氧化還原電位相符。

所有標本均經10%甲醛固定24小時，常規石蠟包埋，4μm連續切片，脫蠟，染色前用微波爐進行抗原修復，PBS沖洗，DAB顯色，蘇木精復染，操作嚴格按照說明書進行。

這些研究結果可能也與癌癥相關。比如，當AMPK被肝細胞激酶LKB磷酸化失活時，美福明對癌細胞的殺傷作用最有效。我們也可以據此對“為什么P53基因兩個拷貝均缺失的癌細胞比具有P53基因的細胞對美福明的殺傷更加敏感”有一個合理的解釋：P53-/-細胞不能對營養應激做出適當的應答，最終導致凋亡。美福明作為廣譜抗癌藥物的潛在應用可能有待于旨在失活細胞應激反應分子P53和AMPK的新藥物的研發。

如何讓運動達到治療2型糖尿病的最佳效果現在還知之甚少。提高心率是否為產生顯著功效所必需？強度訓練應該持續多久，10 min、30 min還是1 h？多長時間、多大強度的運動才能產生足夠的活性氧，以引起抗氧化劑的顯著積聚？是否優秀運動員產生的活性氧能夠被Nrf2調控的抗氧化劑完全清除？目前，維生素C和維生素E等抗氧化劑經常被運動員服用，以期待獲得更好的競技成績，然而幾乎所有這些嘗試都沒有明顯的積極效果。很多抗氧化物補充劑可能降低細胞內活性氧至低于正常二硫鍵形成所需的濃度。

曾武威 編譯

方福德 審校

主編點評：

本文報告了人皮膚成纖維細胞不經iPS而直接誘導為分化成熟的誘導神經元的工作，思路上有一定新意，繼續深入研究有可能為臨床應用提供新的途徑。

1001-6325(2014)05-0577-02