中藥配伍減毒的研究進展*

★ 馬國海 趙琳* 于軍 傅連英

(天津市北辰區中醫醫院 天津 300400)

中醫藥是中華民族優秀文化的瑰寶，且中藥又是中醫防病治病的物質基礎，為人類的健康事業做出了重要貢獻。有毒中藥亦是中醫中藥中不可或缺的一員，既有毒性的一面，又有治療作用的一面。其安全范圍窄，易出現毒性反應。在中醫藥學發展的幾千年歷史中，有毒中藥始終有著重要的一席之地，我們的祖先并沒有因其有毒而將其束之高閣，而是采取積極的態度不斷的進行實踐和探索，從各方面都積累了許多寶貴經驗。傳統的中藥減毒方法主要有配伍減毒法、炮制減毒法、煎煮減毒法、用量減毒法及服法減毒法等，而其中配伍減毒法又是最常用的減毒方法之一[1]。

配伍是中醫遣方用藥的基本形式，它是按照一定的組方原則，將兩味以上的藥物配合應用。“藥有個性之特長，方有合群之妙用”。中藥每因配伍不同而作用不同。有毒中藥的毒副作用還可以通過恰當的配伍予以減輕或消除。因此歷代醫家在運用有毒中藥治療疾病時，通過進行探索與研究，總結出減毒增效的配伍理論，早在《神農本草經》中，就已經清楚地表達了應用“相畏、相殺”制其毒副作用，保證安全用藥；利用“相須、相使”發揮協同作用，提高療效的思想。因此，我們在臨床應用有毒中藥時，可以通過恰當的配伍，以達到減毒增效的目的，減少毒副反應，增加臨床療效。

1 中醫學對中藥毒性的認識

中醫學對中藥“毒性”的描述最早見于《周禮·天官·冢宰》，謂“醫師掌醫之政令，聚毒藥以供醫事”，可見，毒藥一開始就是作為治療疾病的藥物出現的，是藥物的總稱[2]。隨著用藥范圍的擴大，醫療實踐的進步與發展，藥性緩和，無毒副作用的藥物越來越多的在臨床中獲得應用，而一些對機體有傷害，能產生毒副作用的藥物也逐漸被人們所認識。一些醫家認為，藥物的偏性為毒性。如明代醫學家張介賓于《類經》所講：“藥以治病，以毒為能。所謂毒者，因氣味之偏也。蓋氣味之偏，藥餌之屬也，所以藥人之邪氣”，認為運用藥物的偏性來祛除病邪，協調臟腑功能，糾正陰陽盛衰，增強抗病能力，反映了中醫“以偏治偏”是藥物治病的基本原理。在秦漢以后，中藥學中的“毒藥”概念逐漸由廣義轉向狹義，由模糊轉為精確；隋代巢元方《諸病源候論》也明確地指出，“毒”是藥的毒副作用，言：“凡藥云有毒及大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人。”在現存最早的藥學專著《神農本草經》把中藥分為上、中、下三品，上品“無毒”，中品“有毒或無毒”，下品“多毒”，就是根據藥物的無毒、有毒來分的。大體上把攻病愈疾的藥物稱為有毒，而久服補虛的藥物看作無毒。有毒的藥物用后多有強烈的作用。故張景岳云：“藥以治病，因毒為能；所謂毒藥是以氣味之有偏也……可辟邪安正者，均可稱為毒藥，故曰毒藥攻邪也。”張氏的論述進一步解釋了毒藥的廣義含義，并闡明了毒性作為藥物性能之一，是一種偏性，以偏糾偏也就是藥物治病的基本原理。在本草及后世許多中藥書籍中，在藥物性味之下所標的“大毒”、“小毒”，大多是指一些具有一定毒性或副作用的藥物，用之不當就會導致中毒[3]。

而近代概念之毒性中藥，多是狹義的，是專指那些含有有毒成份，藥性峻猛，進入機體易致毒副作用甚至致人死亡者。隨著現代科學技術的發展，應在前人用毒、防毒、抑毒的寶貴經驗基礎上，加強有毒中藥的藥效學、安全性評價及藥代動力學研究，逐步明確各種毒性中藥的毒性及起效量、極量和解救措施等，減少有毒中藥應用的盲目性，使安全用藥建立在科學的基礎上。

2 中藥配伍減毒的研究現狀

自上世紀八十年代開始，中藥配伍減毒的現代研究逐漸引起廣大中醫藥學者的重視。對于具有毒性的中藥，通過配伍不僅可以減小其毒性效應，而且又不失其藥效作用，故減毒增效是中藥臨床應用的重要方面，也是中藥研究的重點之一。本文僅從甘草、干姜、生姜、大棗等幾個常用配伍減毒中藥方面著手，對中藥配伍減毒增效的現況進行綜述如下。

2.1 配伍甘草對中藥毒性的影響 中藥甘草為豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFish脹果甘草GlycyrrhizainflataBat或光果甘草GlycyrrhizaglabraL干燥的根及根莖。甘草性平味甘，具有補脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調和諸藥之功效。在中醫理論中，甘草是解毒的“圣藥”，長期的臨床實踐也證實，甘草對多種藥物中毒、動物毒素中毒及其機體代謝產物中毒，都有一定的解毒作用[4,5]。

四逆湯源于張仲景的《傷寒論》，是治療少陰虛寒證的代表方劑，也是附子甘草藥對的代表方劑。裴妙榮等[6]將四逆湯中附子和干姜的用量固定，取6個水平的甘草，得到6個不同的配伍組合，應用薄層掃描法測定其烏頭堿的含量，結果顯示，四逆湯中烏頭堿的含量隨甘草劑量的增加而減少，二者呈高度負相關。陳建萍等[7]同樣以四逆湯為研究對象，采用串聯質譜ESFMS/MS及HPLC測定附子中主要成分在配伍前后含量變化，結果表明，附子與甘草配伍后烏頭類生物堿的含量明顯降低，這與甘草解烏頭毒相吻合。章津銘等[8]建立了血漿中次烏頭堿的LC/Q-TOF MS檢測方法，對比附子配伍甘草前后次烏頭堿的大鼠體內吸收情況。結果顯示，附子配伍甘草后次烏頭堿在大鼠體內藥動學行為發生明顯改變，其在配伍甘草后吸收和消除速率均相對減慢，提示可能是附子甘草合煎時附子雙酯型生物堿被大量結合而沉淀，故推測可能是由于結合型次烏頭堿進入體內后經胃腸道酸堿環境和腸道菌群作用緩慢轉化成流離態而被吸收，配伍甘草后毒性成分吸收減慢從而實現減毒作用。

“甘草反甘遂”為中藥配伍禁忌，很多臨床報道都顯示二者配伍應用不但不會增強毒性，反而會取得良好的療效。張艷萍等[9]通過觀察甘草、甘遂不同比例配伍，檢測各配伍組對小鼠心肌組織細胞中超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧(OFR)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)等指標的影響，探討二者配伍后對心肌組織損傷程度。結果表明，甘草與甘遂配伍(不同比例)具有不同程度的心臟毒性，毒性的強弱與二者配伍的比例有關，且在部分指標上毒性低于單味甘遂。

王敏等[10]還考察了甘草皂苷對桔梗皂苷毒性的減毒作用。其研究結果顯示，在急性毒性實驗中，預先給予不同劑量的甘草皂苷，可明顯降低1g/kg劑量桔梗皂苷致動物死亡率，顯著上抬桔梗皂苷LD50 95%置信限，延長動物死亡時間。其結果表明，預防性口服給予甘草皂苷可部分緩解口服桔梗皂苷所引起的中毒及死亡。

2.2 配伍生姜干姜對中藥毒性的影響 生姜是姜科植物姜ZingiberofficinaleRosc.的根莖。《現代中藥學大辭典》記載：生姜味辛，性溫；歸肺、胃、脾經；功效為發散風寒、溫中止嘔、化痰解毒，民間多用于解藥物和食物中毒。其入藥已經有2000多年的歷史，是臨床最為常用的中藥之一。

半夏性溫，味辛，有毒，其毒性主要表現為刺激所接觸人體的粘膜。傳統中醫理論認為，“半夏畏生姜，用之以制其毒，功益彰”。中醫臨床組方多以生姜配伍半夏，解半夏毒亦常用生姜，姜制半夏的炮制理論也多源于此。吳皓等對于生姜解半夏毒進行了一系列的研究，實驗結果表明，加用生姜可以降低半夏對小鼠腹腔的刺激性，減少扭體發生率；生姜還可以非常顯著地抑制半夏所致的小鼠毛細血管通透性的增加以及炎癥足組織PGE2的含量，降低炎癥足的腫脹程度；增加小鼠胃液中PGE2含量，拮抗半夏所致小鼠胃液中PGE2含量降低，保護胃黏膜。提示生姜具有在機體內拮抗半夏的毒性作用[11]。吳皓等[12]還對姜制半夏對動物胃腸道功能的影響進行了研究，實驗表明，生半夏對小鼠的胃腸運動呈顯著促進作用，而對大鼠胃液中PGE2的分泌，胃酸、胃蛋白酶的活性呈顯著抑制，對胃黏膜損傷較大。而姜礬半夏和姜煮半夏對大鼠胃液中PGE2的含量和胃蛋白酶活性無明顯影響，但其能顯著抑制小鼠的胃腸運動。說明生姜對半夏有解毒作用。

干姜具有回陽通脈之功，守而不走，溫中回陽。附子長于回陽救逆，走而不守，能通徹內外上下。二藥配伍，相須并用，干姜能增強附子回陽救逆的作用，且附子有毒，配伍干姜后，干姜能減低附子毒性，附子配干姜有增效減毒之功。

干姜、附子的配伍常常出現在各類方劑中，也是歷代醫家都十分重視的配伍代表。

徐姍珺等[13]通過對四種不同的干姜提取物與附子共煎比較，結果顯示起增溶作用、增強附子毒性的主要是干姜的水溶性成分；乙酸乙酯提取物雖然烏頭堿和次烏頭堿溶出率明顯增加，但毒性卻明顯減小；而干姜的氯仿和石油醚提取物可明顯減少共煎液中烏頭堿的溶出量。提示干姜與附子共煎有減輕附子毒性作用。干姜中的氯仿、石油醚提取物可能通過減少烏頭堿等有毒物質的煎出量而減小附子的毒性，干姜中的醋酸乙酯提取物可能具有同附子中的有毒生物堿發生某種結合而抑制其吸收的作用，也可能具有吸收后在體內發揮抗附子所含有毒生物堿毒性作用。

2.3 配伍大棗對中藥毒性的影響 大棗為鼠李科植物棗的干燥成熟果實，秋季果實成熟時采收曬干。《神農本草經》把大棗列為諸藥之上品，民間譽大棗為“益壽果”。大棗味甘，性溫，入脾、胃經，可補脾胃、益氣血、安心神、調營衛、和藥性。臨床以大戟類藥材為主組方者大多配合大棗配伍用以緩和其峻烈的藥性，減其毒性。大棗配伍甘遂提取物毒性實驗研究顯示[14]，甘遂部位提取物有一定的肝臟毒性。與大棗提取物配伍給藥，可以發現毒性程度有一定的降低；同時，根據血液生化學指標，小鼠血液電解質如K-+的流失嚴重。而配伍大棗之后，血液生化學指標與病理切片與正常空白組差異不大，說明大棗配伍甘遂灌胃后，對甘遂的這一毒性有一定的緩解作用。

有研究表明大棗不僅與中藥毒性藥物配伍具有減毒作用，同時大棗與西藥配伍，也能起到相應減毒作用。萬隆等[15]用烏拉坦作為促癌劑，腹腔注射1mg/g制作肺癌的小鼠模型，通過測定GJIC值以觀察大棗對促癌劑的效果。結果顯示，飲食大棗減輕了GJIC的受阻，從而對抗了促癌劑的致癌作用。

3 討論

經過國內外學者多年的努力，對中藥配伍減毒的研究取得了一些階段性進展。臨床和實驗研究表明，甘草、生姜、大棗等不僅能降低部分中藥的毒性，而且其與西藥合理配伍應用也能起到降低毒副反應提高療效的作用。因此，這類藥物作為解毒藥物，已經呈現出較好的應用前景，了解其解毒作用機制及配伍應用，對今后在臨床應用上對一些毒性較強的藥物可酌情進行配伍使用。

目前中藥配伍減毒的研究還存在著許多問題，如在研究方法方面，多數研究只考察了體外藥物配伍前后化學成分的變化，尤其是對毒性成分的變化，或以整體動物模型為主，考察體內藥理效應的相互拮抗作用，研究方法相對比較單一。然而在探求配伍減毒機理方面，近年來已開始著手進行研究，但關于毒性成分的體內藥代動力學變化則涉及較少，且多數研究尚不夠深入，不能準確揭示中藥配伍減毒的作用機理。因此，針對中藥配伍減毒增效理論的關鍵核心問題，我們應以中醫藥方劑配伍理論為指導，從不同角度來闡釋中藥配伍減毒的機理，揭示其配伍減毒的科學性、合理性，為指導臨床用藥和創新藥物的研究奠定基礎。

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