中國吸入制劑仿制藥注冊的發展與展望

梁 毅，付 倩

（中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇南京 210009）

0 引言

吸入制劑為歐美等發達國家哮喘與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者普遍使用的治療方式，而我國尚未得到廣泛推廣［1］。本文擬從吸入制劑仿制藥的需求和注冊現狀及挑戰兩個方面進行分析研究。

1 我國吸入制劑仿制藥的需求

1.1 吸入制劑的需求

國際兒童哮喘及變態反應性疾病研究（ISAAC）和The Union在2011 年度的全球哮喘報告中指出，截至2011 年全球大約有2.35 億哮喘患者，并且其流行程度不斷增加，尤其是在兒童中。ISAAC 的數據表明，低中收入國家的哮喘發病率不斷增多。2012 中國衛生統計年鑒中，城市和農村居民的主要疾病死亡率及構成數據顯示，呼吸系統疾病排在第4 位，僅次于惡性腫瘤、腦血管病和心臟病，疾病主要包括肺炎、慢性下呼吸道疾病、塵肺等［2］。

同時，由于CFC 所含的氯離子對臭氧層具有破壞性，1987年9 月，在加拿大蒙特利爾簽訂了《關于消耗臭氧層物質的蒙特利爾議定書》，對5 種CFC（11，12，113，114，115）提出禁用時間表：發達國家將于2000 年全部禁用，發展中國家可推遲10 年。1990 年6 月，包括中國在內的90 個國家在倫敦通過了該議定書的修正案，擴大了禁用的品種，并提前了禁用時間。我國于1993 年1 月批準實施了《中國消耗臭氧層物質逐步淘汰國家方案》，藥用氣霧劑（MDI）因臨床需求得到了暫時豁免，但2006 年國家食品藥品監督管理局仍發出公告，2010 年將全面停止生產和使用含有CFC 的氣霧劑。然而，由于臨床需求或者技術原因等造成的拋射劑更換進度延遲問題，目前市場上仍存在大量使用氟利昂的氣霧劑，因此，完成國產氣霧劑中拋射劑的替代研究工作已迫在眉睫。國外已經進行了大量的研究工作，其中最有應用前景的可替代拋射劑是2 種氫氟烷烴（HFA），即HFA 134a 和HFA 227。1995 年歐盟批準了HFA 134a 和HFA 227 替代CFC 用于藥用氣霧劑。1996 年，FDA 也批準了HFA 134a 在吸入制劑中的應用。目前，美國、加拿大、歐洲、日本等國家和地區已經停止了所有CFC-MDI 的生產和使用，而一些發展中國家如印度早在2000 年就有HFA-MDI 投產上市。HFA 替代CFC 趨勢不可避免。在這樣的情況下，開發HFA替代的新氣霧劑品種已經勢在必行。

國內企業注冊的氣霧劑中，采用HFA 新型拋射劑的極少，目前只有2 家企業有硫酸沙丁胺醇氣霧劑HFA 的批準文號，大部分仍獲得了2013 年的CFC 的使用豁免權。

1.2 仿制藥的需求

隨著全球新藥研發難度的日益增大以及大批優質藥的專利到期，仿制藥逐漸成為市場的主角。去年美國仿制藥的處方量占到了總處方量的80%以上。結合我國的國情，優化仿制藥市場機構，促進仿制藥研發將成為接下來藥品產業發展的必然階段，在鼓勵新藥研發的同時，總體仍是以仿為主，仿中有創，仿創結合。

2 吸入制劑仿制藥的注冊現狀及挑戰

經過多年的不斷努力，我國藥品法規文件逐漸改進和完善，形成了現在的多級法律法規指南協調管理的局面，主要以《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》為核心、各方面指導原則為補充的體系，在藥品的市場準入監管方面取得了很大的進展。盡管如此，在實踐中，仍然存在著諸多問題。

2.1 仿制藥申報排隊待審評時間過長

審評中心的任務公示中顯示ANDA 目前有6400 多個受理號排隊待審評，早的有2010 年的受理號仍在排隊等待中，雖然現行的法規中對審評時間有規定，但審評中心100 多位審評專家面對如此眾多的仿制藥申請也只能是力不從心，審評時限形同虛設，企業只能被動等待，原研藥實際擁有更長的市場獨占期，社會則承擔著居高不下的藥價。

2014 年2 月19 日，國務院公布了《藥品注冊管理辦法》（28 號令）修正案草案中，仿制藥注冊流程有了變化：取消了專利期屆滿2 年內才可提出仿制藥申請的限制；將生產現場檢查推遲到臨床試驗完成后；審評時限從CDE 啟動技術審評開始計算，排隊時間合法化。

然而草案公布的同時，其上位法《藥品管理法》也開始進行修訂了，所以筆者認為在新的《藥品管理法》出臺前，28 號令修改意義不大。雖然擬可以提前超過2 天申報來消除排隊時間過長的影響，但草案中關于注冊過程工藝優化可以何時提出申請等問題仍沒有明確的說法，因此要解決仿制藥注冊時間過長的問題仍有很長的路要走。

2.2 仿制藥和國外專利藥療效差異較大

仿制藥以其遠低于原研藥的價格占據著越來越多的市場，然而仿制藥是否真的像原研藥一樣安全有效一直是人民比較關注的問題。因為即使是沒有由于藥品的質量問題發生直接的藥害事件，若仿制藥無法保證和原研藥一致的有效性，也很有可能延誤治療，給患者帶來不可估量的傷害。

而且這一問題不僅發生在中國，即使在美國、日本這樣藥品監管體系很發達的國家，也存在這樣的問題。美國Teva 仿制WellbutrinXL 的長效抗抑郁藥安非他酮就曾因缺乏療效遭到患者多起投訴。2012 年，FDA 在經過測試后認定Teva的安非他酮確實不如GSK 的原研藥有效，Teva 隨后宣布將其仿制藥撤市。FDA 仿制藥辦公室自2013 年9 月以來已在全國范圍對一批仿制藥進行了檢測，低調開展仿制藥一致性評價。日本于1998 年推出了名為“藥品品質再評價工程”的仿制藥一致性評價工程［3］，歷經10 幾年，也尚未進行完畢。我國仿制藥一致性評價剛剛起步，還有諸多問題待解決。

對于吸入制劑而言，仿制藥一致性評價面臨的問題則更為嚴峻，現主要采用的評價方式是溶出曲線的對比研究，而吸入制劑由于其劑型的特殊性需進一步研究。

2.3 吸入制劑評價方法待改進

作為非主流劑型，吸入制劑的給藥方式特殊，藥物以較高濃度到達作用部位，起效迅速，避免了肝臟首過效應，能減少全身給藥可能產生的不良反應。

肺部吸入劑的評價方法主要有：慣性撞擊器法、現代光學儀器法、藥效學評價、藥動學評價、肺內沉積評價法等。肺部吸入劑評價方法存在體內、外評價相關性不強，藥動學、藥效學評價方法單一，動物模型與實際情況不相符，安全性評價體系不完善等問題，有待于逐步改進和完善［4］。

3 建議

對于全氯氟烴類物質替代的藥用吸入制劑積極進行優先審評，鼓勵這類高水平仿制藥的上市，積極保護環境的同時鼓勵企業克服技術難點積極創新。

［1］薛峰，金方.吸入制劑在哮喘和慢性阻塞性肺疾病治療中的作用及地位［J］.世界臨床藥物，2012（4）.

［2］中華人民共和國衛生部.2012 中國衛生統計年鑒［M］.北京：中國協和醫科大學出版社，2012.

［3］林蘭，牛劍釗.國外仿制藥一致性評價比較分析［J］.新藥研發論壇，2013（21）.

［4］韓飛，趙志冬.肺部吸入制劑評價方法的研究進展［J］.中國實驗方劑學雜志，2012（11）.