西妥昔單抗轉化性治療大腸癌肝轉移患者的臨床觀察

秦 銳，石 燕，陳 麗，吳志勇，韓雅琳，戴廣海

解放軍總醫院 腫瘤內二科，北京 100853

西妥昔單抗轉化性治療大腸癌肝轉移患者的臨床觀察

秦 銳，石 燕，陳 麗，吳志勇，韓雅琳，戴廣海

解放軍總醫院 腫瘤內二科，北京 100853

目的 觀察西妥昔單抗聯合化療轉化性治療初始不可切除KRAS基因野生型結直腸癌肝轉移患者的療效及安全性，探討與預后可能相關的因素。方法收集2007年5月- 2012年5月我院僅有肝轉移的KRAS野生型結直腸癌患者，外科評估無法行手術治療，經西妥昔單抗聯合化療轉化治療后療效評價為CR+PR+SD，并接受原發腫瘤病灶根治術，同時行或不行轉移灶手術治療的患者18例。總結評估其轉化治療療效和安全性，回顧性分析各臨床病理因素與預后關系。結果西妥昔單抗中位治療時間12周，其中CR 0例，PR 11例。18例經過轉化性治療后，均接受了手術治療，原發灶切緣無癌細胞(R0)切除18例；肝轉移病灶R0切除11例，局部治療7例。生存分析顯示：18例中，12例出現復發轉移，5例死亡。中位無進展生存期(progression free survival，PFS)為20.80個月，總生存時間(overall survival，OS)為9.59 ～ 37.13個月。單因素分析顯示：肝轉移病灶數目、大小、治療前的CEA狀態、治療后早期腫瘤緩解與患者PFS相關，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論對于KRAS野生型大腸癌肝轉移患者，西妥昔單抗聯合多種化療方案轉化性治療安全有效，提高了肝轉移灶R0切除率，使其生存獲益。

西妥昔單抗；大腸癌；肝轉移；聯合化療；轉化治療

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。約25%的結直腸癌患者首次就診時就已經出現肝轉移，其中60%除肝外無其他遠處部位轉移，因此如何提高結直腸癌肝轉移患者的生存狀況是當前研究熱點[1-2]。多學科團隊(multidisciplinary team， MDT)治療模式是目前腫瘤治療的常見模式。2013年最新修訂的結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南規定，通過MDT對結直腸癌肝轉移患者進行全面評估，針對不同的治療目標，將患者分為4組[3]。其中，組1病人是指初始肝轉移病灶不可切除的大腸癌患者，病灶經過一定的治療有望轉為可以R0切除，且病人全身情況能夠接受轉移灶的切除手術和高強度的治療。針對這類病人，治療的目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘存肝體積，可采取最積極的綜合治療手段，以期達到轉移病灶的轉化性切除。常規轉化性化療中主要使用的化療藥物是5-FU、奧沙利鉑、伊立替康等，但有效率較低，轉化治療時間較長，耐受性較差。隨著靶向藥物研究的不斷進展，西妥昔單抗目前已被美國FDA及中國SFDA正式批準用于KRAS野生型晚期結直腸癌的治療[4]。近年來多項研究證實其與傳統的化療方案聯合可以提高一線治療的有效率。本研究收集整理我院西妥昔單抗聯合化療轉化性治療初始轉移病灶不可切除KRAS基因野生型結直腸癌肝轉移患者的臨床資料，回顧性分析其療效、聯合用藥、手術轉化率及其對預后的影響，以期總結積累對結直腸癌肝轉移患者轉化性治療的臨床經驗。

資料和方法

1 一般資料 收集2007年5月- 2012年5月我院經病理組織學確診為結直腸癌，未接受過任何形式的放化療，且通過CT或MRI檢查證實僅存在肝轉移病灶的患者，其最大轉移病灶≤10 cm，且無主要血管侵犯，但經外科評估后無法行手術切除。預計生存期＞3個月，ECOG評分0 ～ 2分，心、肺、肝、腎、骨髓、凝血功能無明顯異常，簽署知情同意書。所有患者KRAS基因檢測(12、13、61位點)均為野生型，接受西妥昔單抗聯合化療治療至少3周期，且療效評價為完全緩解(complete remission，CR)+部分緩解(partial remission，PR)+病情穩定(stable disease，SD)的患者，并在轉化治療后接受原發腫瘤病灶根治術，同時行或不行轉移灶手術治療。

2 治療方法 西妥昔單抗(C225，默克雪蘭諾有限公司)按首劑為400 mg/m2，輸注時間為120 min，此后每周250 mg/m2或每2周500 mg/m2，輸注時間為60 min。治療前預防抗過敏處理。聯合化療方案包括：FOLFIRI(伊立替康180 mg/m2，d1；亞葉酸鈣200 mg/m2，d1 ～ d2；氟尿嘧啶200 mg/m2，d1 ～ d2，600 mg/m248 h，2周為1個周期)；FOLFOX (奧沙利鉑85 mg/m2；亞葉酸鈣200 mg/m2；氟尿嘧啶200 mg/m2，d1 ～ d2，600 mg/m248 h，2周為1周期)，XELOX(奧沙利鉑130 mg/m2，d1；卡培他濱片850 ～ 1 000 mg/m2，d1 ～ d14；3周為1周期)。評價轉移灶是否可切除，如果可切除則行原發腫瘤病灶及轉移病灶切除；如仍無法切除，則切除原發灶，擇期治療轉移灶。手術時機一般選擇治療3周期或6周期后。

3 不良反應 每完成1周期化療后進行不良反應評價。不良反應按照美國國立癌癥研究所通用毒性反應標準(NCI-CTC 3.0)評價，分為1 ～ 4級。對于所出現的皮疹、肝損傷、骨髓抑制、腹瀉等對癥處理。

4 療效及生存評估 患者每接受西妥昔治療6周后評估療效。近期療效評價按實體腫瘤療效評價標準(RECIST 1.1)分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、病情進展(progression disease，PD)和病情穩定(stable disease，SD)。有效率(ORR)以CR+PR計算，疾病控制率(DCR)以CR+PR+SD計算。無進展生存時間(progression free survival，PFS)是自開始治療至腫瘤進展的時間；總生存時間(overall survival，OS)是自開始治療至患者死亡或隨訪截止時間。早期腫瘤緩解為自接受西妥昔單抗聯合化療一線治療6周后復查達到PR者。

5 統計方法 采用SPSS19.0統計學軟件。Kaplan-Meier生存分析描繪生存曲線，單因素生存分析采用Log-rank檢驗。多因素生存分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 一般資料 納入符合條件患者共18例，中位年齡為52.5(29 ～ 69)歲，其中男性12例，女性6例。ECOG評分0 ～ 1分者16例，2分者2例。低分化腺癌及黏液腺癌5例，中分化腺癌7例，高分化腺癌6例。治療達到早期腫瘤緩解者9例，未達到者9例。見表1。

2 療效分析 西妥昔單抗中位治療時間為12周(6 ～24周)，18例均可評價療效，其中CR者0例，PR者11例，SD者7例，客觀有效率61.1%(11/18)。各方案有效例數見表2。

3 手術情況 18例經過轉化性治療后，均接受了手術治療。1例患者在行3周期西妥昔單抗聯合FOLFOX方案(西妥昔單抗治療6周)后行手術治療，其余在西妥單抗治療12周之后行手術治療。結直腸癌原發灶和肝轉移灶同步切除11例；先手術切除結直腸原發灶，再局部處理肝病灶(包括TACE、射頻消融等)7例。原發灶R0切除18例；肝轉移病灶R0切除11例，局部治療者7例。

4 手術后治療情況 術后18例無出血、感染、肝功能異常等并發癥。1例因術后體質狀況不佳，改為單藥口服卡培他濱片，聯合免疫及中藥治療。其余繼續行西妥昔單抗聯合與術前相同的化療方案治療至少12周。

表1 臨床資料及PFSTab. 1 Clinical data and PFS (progression-free survival) (Md)

表2 不同聯合化療方案的療效評價Tab. 2 Evaluation of different combined chemotherapy

5 生存分析 隨訪日期截止至2013年10月10日。18例中，12例復發轉移，5例死亡。中位無進展生存期為20.80個月(95%CI：8.45 ～ 33.14)(圖1)。總生存時間OS為9.59 ～ 37.13個月。見圖2。

6 單因素生存分析 肝轉移病灶數目、肝轉移病灶大小、治療前的CEA狀態與PFS顯著相關；達到早期腫瘤緩解者與未到達早期腫瘤緩解者相比，PFS顯著延長(PFS：23.82個月vs 11.30個月，P=0.031，χ2=4.628)，差異有統計學意義。其他如年齡、性別、腫瘤部位、病理分型、聯合方案、西妥昔使用時間等與PFS無明顯相關。見表1。

7 不良反應 治療期間西妥昔單抗不良反應主要為：痤瘡樣皮疹12例，主要集中在面頸部及后背，少數出現在下肢及足部，多在靶向治療后2周后出現。聯合化療相關的不良反應主要為：惡心嘔吐7例，腹瀉3例，血液毒性方面，白細胞下降1 ～2度9例，3 ～ 4度3例，血小板下降3例，術前化療出現肝功能異常2例，術后出現肝功能異常5例，神經毒性、口腔黏膜炎和其他不良反應少見，上述不良反應經對癥處理后，均可耐受。

圖 1 無進展生存曲線Fig. 1 Median progression-free survival (PFS)

圖 2 總生存曲線Fig. 2 Median overall survival (OS)

討 論

大腸癌肝轉移是晚期大腸癌的特殊類型，傳統的觀點認為Ⅳ期不宜行手術切除，但多項臨床研究證實，如能對原發灶及肝轉移灶手術根治性切除，可將患者的5年生存率提高至40%左右[5]。但在初診為大腸癌肝轉移的患者中，僅有10% ～25%能手術根治性切除，多數患者因為各種原因初診無法手術，但部分經成功轉化治療后仍能達到根治切除[6]。

臨床研究證明，術前的轉化性治療能縮小原發腫瘤或轉移灶，降低腫瘤分期，使原來不能切除的肝轉移灶變為可切除，遠期生存與最初能夠切除的患者相近[7]。Adam等[8]研究發現，術前接受轉化性治療可以將大腸癌肝轉移患者的不可切除病灶轉為可切除病灶并接受手術治療，5年和10年生存率分別為33%和23%，預后明顯優于未行手術治療組。

表3 西妥昔單抗治療結直腸癌肝轉移臨床試驗總結Tab. 3 Summary of the clinical trials by investigating the effcacy of cetuximab combined with chemtheray in patients with mCRC

Kopetz等[9]研究中指出，不可切除的大腸癌肝轉移患者是否能在12個月內轉化為可切除病灶并行相關根治手術顯著影響患者預后。因此如何在短時間內提高轉化性治療的有效率是目前治療的熱點及難點。近來隨著西妥昔單抗靶向藥物的廣泛應用，多個臨床研究證實其聯合化療與單純化療相比可提高大腸癌肝轉移患者的療效，其RR率可提高至40% ～ 70%，而R0切除率由原來的11%提高至58%[10]。西妥昔單抗聯合化療轉化性治療轉移性結直腸癌療效及預后相關文獻見表3。本研究選取了初始不可切除的KRAS野生型的大腸癌肝轉移患者，且經西妥昔單抗聯合化療治療有效者18例，其中原發灶R0切除18例；肝轉移病灶R0切除11例，局部治療7例。中位PFS為20.80個月，肝轉移灶R0手術中位PFS為23.52個月，其結果與國內外報道大致相似，其總RR率較高，R0切除率及中位PFS與其他文獻報道比較相對較高[11-16]。西妥昔單抗與多種化療聯合參與大腸癌肝轉移患者的轉化性治療，都展現了較好的療效，且不良反應可耐受。

對于初始不可切除的結腸癌肝轉移患者預后生存的影響病理因素很多，Arru等[1]通過對結腸癌肝轉移患者研究發現，患者年齡、手術切緣狀況、初診時結直腸癌分期、轉移病灶的數量、最大轉移病灶大小、術前CEA水平是否＞200 μg/ml等因素與患者的臨床預后明顯相關，沒有上述因素的患者術后5年生存率可達60%以上，而包含有全部上述臨床病理因素的患者術后5年生存率僅有12%。多家研究機構也進一步證實上述結論[17]。從本研究結果可以看出，轉移灶的數目、大小及初診時CEA的狀態是否＞200 μg/ml與患者的PFS有可能相關。近來有研究指出CEA在結腸癌肝轉移患者治療前后下降程度與患者預后生存相關，這有待于進一步研究證實。

PIessevaux等[18]研究表明，以西妥昔單抗為基礎的聯合方案治療轉移性結直腸癌，早期腫瘤縮小(ETS)—即第一次CT掃描時(第8周)腫瘤縮小≥20%與是否可行R0切除、疾病進展時間和總生存期之間密切相關[19-20]。其通過對CRYSTAL研究進一步分析表明，西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案一線治療KRAS野生型mCRC，達到ETS的患者OS和PFS明顯延長，接受西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案治療達ETS患者的mOS和mPFS分別為28.3個月和11.8個月，而未達到ETS患者的mOS和mPFS分別為19.6個月和7.3個月，兩者有統計學差異(P＜0.003和P＜0.000 1)[21]。本研究根據我科工作實際情況，設定了與ETS相似的概念-早期腫瘤緩解，即自接受西妥昔單抗聯合化療一線治療6周后復查達到PR，結果發現，達到早期腫瘤緩解者與未到達早期腫瘤緩解者相比，PFS顯著延長(PFS：23.82個月vs 11.30個月，P=0.031，χ2=4.628)，兩者有統計學差異，提示早期腫瘤緩解與PFS明顯相關，也從側面證實了上述結論，ETS可以作為判斷預后的預測因子。但因本研究為回顧性研究，病例選擇范圍局限，且相關病例數較少，上述結論有一定的局限性，仍需繼續進行隨訪且擴大樣本量、進行前瞻性研究證實。

綜上所述，對于KRAS野生型的大腸癌肝轉移患者，西妥昔單抗聯合多種化療方案均展現了較好的療效，不良反應可耐受，使得原發灶及轉移灶R0切除率明顯提高，術后并發癥低，讓更多大腸癌肝轉移患者獲得手術切除的機會并生存獲益。其術前轉移灶的數目、大小及CEA的狀態、轉化治療后是否達到早期腫瘤緩解與患者的PFS可能相關。

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Clinical observation of cetuximab in conversion therapy of patients with unresectable colorectal liver-limited metastases

QIN Rui, SHI Yan, CHEN Li, WU Zhi-yong, HAN Ya-lin, DAI Guang-hai
No.2 Department of Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

DAI Guang-hai. Email：daigh60@sohu.com

ObjectiveTo investigate the effcacy and safety of cetuximab combined with chemotherapy for patients with KRAS Wild-Type unresectable colorectal liver-limited metastases and explore the factors that may affect the prognosis.MethodsClinical data of 18 patients with KRAS Wild-Type unresectable colorectal liver-limited metastases admitted to our hospital from May 2007 to May 2012 were collected and all patients were treated with cetuximab combined with chemotherapy with the effcacy evaluating as CR+PR+SD. Then they accepted lesion resection of the primary tumor, and simultaneously accepted lesion resection of the metastases partially. The effcacy and safety of conversion therapy were summarized and assessed, and the relationship between clinicopathology features and outcome were retrospectively analyzed.ResultsThe median duration treatment of cetuximab was 12 weeks, with CR in 0 case, PR in 11 cases. All patients received surgery after conversion therapy, 11 of them underwent synchronous radical colorectal surgery and liver metastases resection, 7 of them received local treatment of metastases. In the 18 patients, recurrent metastases occurred in 12 cases and death in 5 cases. Median PFS (progression-free survival) was 20.8 months, and the OS was 9.59 -37.13 months. Univariate analysis showed that the number, size and location of liver metastases, serum CEA concentration, early tumor response were related to the PFS with signifcant differences (P＜0.05).ConclusionCetuximab combined chemotherapy can improve R0 resection rate of the primary tumor and metastases with effcacy and safeness for paients with KRAS Wild-Type unresectable colorectal liver-limited metastases.

cetuximab; colorectal cancer; liver metastases; combined chemotherapy; conversion therapy

R 735.3

A

2095-5227(2014)07-0696-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.014

時間：2014-04-21 11:23

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140421.1123.001.html

2014-02-25

秦銳，男，在讀碩士，主治醫師。研究方向：消化道腫瘤。Email：tedlongy@hotmail.com

戴廣海，男，主任醫師，教授，博士生導師。Email：daigh60@sohu.com