小劑量利妥昔單抗為基礎治療32例免疫性血小板減少癥療效評價

劉景華，周 凡，劉彥琴，王吉剛，白 穎，張曉琳，李敏燕，劉 洋

沈陽軍區總醫院 血液內科，遼寧沈陽 110016

小劑量利妥昔單抗為基礎治療32例免疫性血小板減少癥療效評價

劉景華，周 凡，劉彥琴，王吉剛，白 穎，張曉琳，李敏燕，劉 洋

沈陽軍區總醫院 血液內科，遼寧沈陽 110016

目的評估小劑量利妥昔單抗在免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)治療中的價值。方法回顧性分析我院2009年1月- 2012年12月應用小劑量利妥昔單抗(100 mg/周，連用4周)為基礎治療的32例免疫性血小板減少癥患者的療效。結果32例ITP患者中可評估29例，完全反應18例，有效5例，無效6例，總反應率79.3%。新診斷ITP患者6例，完全反應1例，有效2例，無效3例；持續性ITP患者5例，完全反應4例，有效1例；慢性ITP患者18例，完全反應13例，有效2例，無效3例。先前治療史：糖皮質激素有效17例，完全反應12例，有效2例，無效3例；糖皮質激素無效10例，完全反應6例，部分反應3例，無效1例。結論小劑量利妥昔單抗在免疫性血小板減少癥治療中有較好的療效，不良反應小，可作為有效的二線治療手段。

免疫性血小板減少癥；利妥昔單抗；小劑量

2 實驗室檢查 所有患者均進行血液分析、肝功能、腎功能、血糖、乙肝、丙肝、HIV、梅毒、抗“O”、類風濕因子、抗核抗體、免疫球蛋白、骨髓涂片檢查，部分患者進行血清TPO水平的檢測及幽門螺桿菌的篩查。治療期間每3 d監測1次血液分析，治療結束后每個月復查1次血液分析。

3 ITP的分型 按照2009年國際ITP工作組制定的分型標準，新診斷的ITP：指確診后3個月以內的ITP患者；持續性ITP：指確診后3 ～ 12個月血小板持續減少的ITP患者，包括沒有自發緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者；慢性ITP：指血小板減少持續超過12個月的ITP患者；重癥ITP：指血小板＜10×109/L，且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規治療中發生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現有治療的藥物劑量；難治性ITP：指滿足以下所有3個條件的患者：1)脾切除后無效或者復發；2)仍需要治療以降低出血的危險；3)除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP[1]。

4 治療方法 利妥昔單抗100 mg/周連用4周，之后若經濟條件允許每3 ～ 6個月鞏固1次。用藥前為預防過敏反應，給予地塞米松5 ～10 mg靜點，并口服氯苯那敏8 mg。治療初期血小板＜30×109/L時，利妥昔單抗+糖皮質激素17例(其中糖皮質激素只是在應用利妥昔單抗的當天應用11例)，利妥昔單抗+ IL-11 5例，利妥昔單抗+ TPO 4例，利妥昔單抗+靜脈免疫球蛋白3例；另外3例利妥昔單抗應用時血小板＞30×109/L，作為糖皮質激素/靜脈免疫球蛋白/ TPO后續維持治療。

5 療效判定 按照2009年國際ITP工作組制定的療效標準，完全反應(CR)：治療后血小板數≥100×109/L且沒有出血；有效(R)：治療后血小板數≥30×109/L并且至少比基礎血小板數增加兩倍，且沒有出血；無效(NR)：治療后血小板數＜30×109/L或者血小板數增加不到基礎值的兩倍或者有出血；在定義CR或R時，應至少檢測兩次，其間至少間隔7 d[1]。

結果

1 不同ITP亞型利妥昔單抗治療的療效 32例中，可評估29例，完全反應18例，有效5例，無效6例，總反應率79.3%。9例新診斷ITP患者，3例利妥昔單抗應用時血小板＞30×109/L，作為糖皮質激素/靜脈免疫球其中蛋白/TPO后續維持治療；另6例完全反應1例，有效2例，無效3例。5例持續性ITP患者，完全反應4例，有效1例。18例慢性ITP患者，完全反應13例，有效2例，無效3例。慢性ITP患者中2例難治性ITP患者(曾行脾切除)，完全反應1例，有效1例(表1)。出現反應時間3 ～ 5周，中位時間4周。血小板峰值(50 ～465)×109/L，平均值163×109/L。持續有效時間4 ～ 27個月，中位時間16個月。

2 對糖皮質激素的反應與利妥昔單抗療效的關系應用利妥昔單抗前29例中，除2例曾經應用IL-11、TPO治療外，其余27例均曾經應用糖皮質激素，17例糖皮質激素曾有效，但大部分在激素減量后血小板降低，小部分因激素不良反應而無法耐受，該部分患者在應用利妥昔單抗后完全反應12例，有效2例，無效3例。其余10例既往糖皮質激素無效ITP患者，應用利妥昔單抗后完全反應6例，部分反應3例，無效1例。見表2。3 不良反應 利妥昔單抗100 mg/周，連用4周治療ITP總體耐受良好。其中3例在用藥過程中出現寒戰、皮疹、心慌，經暫停藥物，給予地塞米松、異丙嗪等治療后，癥狀消失，繼續完成藥物治療。1例治療期間出現上呼吸道感染，經抗感染對癥處理后好轉。沒有嚴重的不良事件如休克、嚴重感染、病毒性肝炎等發生。

表1 29例ITP患者利妥昔單抗為基礎治療的療效Tab. 1 Efficacy of rituximab in the treatment of 29 cases with ITP (n)

表2 27例先前糖皮質激素治療的ITP患者應用利妥昔單抗為基礎治療的療效Tab. 2 Efficacy of rituximab in the treatment of 27 cases with ITP with history of glucocorticoids

討論

利妥昔單抗CD20抗體，最初被用于治療克隆性B細胞惡性腫瘤如濾泡性、彌漫性大B細胞淋巴瘤?？紤]到利妥昔單抗能迅速去除產生抗體的CD20 + B淋巴細胞，而導致其被應用在自身免疫性疾病，包括免疫性血小板減少癥。利妥昔單抗在成人及兒童免疫性血小板減少癥患者的誘導緩解中均較成功[3-5]。Zaja 等[6]研究顯示，地塞米松聯合利妥昔單抗治療ITP患者有效率為63%，而地塞米松對照組有效率僅為36%。G ómez-Almaguer等[7]報道小劑量利妥昔單抗聯合地塞米松治療ITP，6個月持續緩解率高達76.2%。在最近的隨機試驗中，133例成人初診ITP患者分為地塞米松聯合利妥昔單抗試驗組、地塞米松單藥對照組，結果顯示：試驗組58%，在6個月時血小板＞50×109/L，而對照組為37%[8]。

本研究32例ITP患者，可評估29例，完全反應18例，有效5例，總反應率79.3%，其中新診斷患者總反應率50%，持續性、慢性ITP患者總反應率高達83.9%，考慮與聯合應用其他藥物如TPO、IL-11、靜脈免疫球蛋白、糖皮質激素相關。Arnold等[9]的研究中，將利妥昔單抗單藥用于非切脾的新診斷或復發的ITP患者中，失敗率高達為65.6%，進一步支持利妥昔單抗與其他藥物的聯合在臨床應用可能會取得較單藥更好的效果。

除了聯合藥物的應用，還有哪些因素會影響利妥昔單抗的反應及持續有效時間呢？部分報道認為：較短的ITP持續時間、繼發的ITP及對糖皮質激素的反應均可能預示利妥昔單抗的療效[3-5]。而Patel 等[4]對138例應用利妥昔單抗治療的ITP患者的總結中認為：性別、年齡、ITP的持續時間、對先前藥物的反應、血小板計數、T淋巴細胞亞群、B淋巴細胞絕對值的基線值均不能預測利妥昔單抗治療后的復發概率；脾切除與否對利妥昔單抗的反應亦無影響，但脾切除患者相比要早復發；另外反應的程度影響復發的早晚，通常部分反應較完全反應患者要早復發。本研究新診斷患者的反應率低于持續性、慢性ITP患者，既往糖皮質激素有效組的反應率低于糖皮質激素無效組。

目前對于利妥昔單抗療效的預測尚無一致的結論，同時該藥的長期緩解率為20%左右，也遠遠低于脾切除的60%左右的長期緩解率[4,10]。這可能與利妥昔單抗應用后自身反應性前B細胞持續存在于脾生發中心，同時自身反應性早期前B細胞及漿細胞持續存在于骨髓、部分患者與持續存在脾CD8+T細胞的激活等相關[11]。利妥昔單抗在ITP患者中應用的潛能還須進一步探討。

1 Rodeghiero F， Stasi R， Gernsheimer TA， et al. Standardization of terminology， definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children： report from an international working group［J］. Blood， 2009， 113（11）： 2386-2393.

2 Neunert CE. Current management of immune thrombocytopenia［J］. Hematology Am Soc Hematol Educ Program， 2013， 2013：276-282.

3 Arnold DM， Dentali F， Crowther MA， et al. Systematic review：Efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura［J］. Ann Intern Med， 2007， 146（1）：W5-W25.

4 Patel VL， Mahévas M， Lee SY， et al. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia［J］. Blood， 2012， 119（25）： 5989-5995.

5 Liang Y， Zhang L， Gao J， et al. Rituximab for children with immune thrombocytopenia： a systematic review［J］. PLoS One， 2012， 7（5）：e36698.

6 Zaja F， Baccarani M， Mazza P， et al. Dexamethasone plus rituximab yields higher sustained response rates than dexamethasone monotherapy in adults with primary immune thrombocytopenia［J］. Blood， 2010， 115（14）：2755-2762.

7 Gómez-Almaguer D， Tarín-Arzaga L， Moreno-Jaime B，et al. High response rate to low-dose rituximab plus high-dose dexamethasone as frontline therapy in adult patients with primary immune thrombocytopenia［J］. Eur J Haematol， 2013， 90（6）：494-500.

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10 郭素麗， 陳娜飛， 魏秋平， 等. 小劑量利妥昔單抗治療老年慢性難治性免疫性血小板減少癥的臨床研究［J］. 重慶醫學， 2013，42（34）： 4155-4156.

11 Audia S， Samson M， Mahévas M， et al. Preferential splenic CD8（+）T-cell activation in rituximab-nonresponder patients with immune thrombocytopenia［J］. Blood， 2013， 122（14）： 2477-2486.

Efficacy of low-dose rituximab in treatment of immune thrombocytopenia: An analysis of 32 cases

LIU Jing-hua, ZHOU Fan, LIU Yan-qin, WANG Ji-gang, BAI Ying, ZHANG Xiao-lin, LI Min-yan, LIU Yang
Department of Hematology, The General Hospital Shenyang Military Region, Shenyang 110016, Liaoning Province, China

ZHOU Fan. Email: zhoufan611@sina.com.cn

ObjectiveTo assess the value of low-dose rituximab in treatment of immune thrombocytopenia.MethodsClinical data about 32 patients with immune thrombocytopenia who were treated with low-dose rituximab in our hospital from January 2009 to December 2012 were retrospectively analyzed.ResultsOf the 32 cases, 29 cases could be assessed, including complete response in 18 cases, response in 5 cases, no response in 6 cases, with the total response rate of 79.3%. Newly diagnosed ITP were found in 6 cases, including complete response in 1 case, response in 2 cases, no response in 3 cases. Persistent ITP were found in 5 cases, including complete response in 4 cases, response in 1 case. Chronic ITP were found in 18 cases, including complete response in 13 cases, response in 2 cases, no response in 3 cases. According to the previous response, glucocorticoid were found to be active in 17 cases, including complete response in 2 cases, response in 2 cases, no response 3 in cases. While glucocorticoid were found to be inactive in 10 cases, including complete response in 6 cases, response in 3 cases, no response in 1 case.ConclusionLow-dose rituximab shows good effect in treatment of immune thrombocytopenia without any strong adverse, so it can be an effective secondline therapy for patients with ITP.

immune thrombocytopenia; rituximab; low-dose

R 558

A

2095-5227(2014)12-1203-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.12.007

時間：2014-09-05 10:20

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140905.1020.003.html

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是一種常見的以血小板計數減少及出血風險增加為特點的病情反復的自身免疫性疾病。雖然該疾病是一種良性疾病，但由于疾病本身或治療相關不良反應使患者的生活質量降低，引發我們對該疾病治療時機及藥物選擇的思考[1]。目前推薦ITP的一線治療主要為糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白和抗D免疫球蛋白，二線治療主要包括脾切除、利妥昔單抗、血小板生成素受體激動劑(thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA)[2]。通過全面衡量各治療方法的有效持續時間、疾病復發率、不良反應及藥物價格等，利妥昔單抗正逐漸被越來越多用于治療ITP患者。本研究回顧性分析我院應用利妥昔單抗治療的32例ITP患者，以進一步評估利妥昔單抗在ITP治療中的價值。

資料和方法

1 一般資料 2009年1月- 2012年12月就診于我院血液科的32例ITP患者。其中男性6例，女性26例，男女比例為3∶13，中位年齡40(14 ～68)歲。所有病例均按照2009年國際ITP工作組制定的診斷及分型標準，新診斷ITP 9例，持續性ITP 5例，慢性ITP 18例[1]。其中重癥28例，難治性2例?；颊咧委煏r血小板水平＜10×109/L 28例，(10 ～ 50)×109/L 3例，＞100×109/L 1例(早期應用TPO后血小板升至正常，考慮鞏固治療在血小板計數正常后采用利妥昔單抗)。從診斷至用藥時間10 d ～ 20年，中位時間3年。應用利妥昔單抗前的治療史：無治療3例，糖皮質激素14例，白介素11(interleukin-11，IL-11) 1例，TPO 1例，糖皮質激素+靜脈免疫球蛋白4例，糖皮質激素+ IL-11 1例，糖皮質激素+靜脈免疫球蛋白+ IL-11 2例，糖皮質激素+ TPO +達那唑1例，糖皮質激素+ TPO +達那唑+靜脈免疫球蛋白1例，糖皮質激素+環磷酰胺+長春新堿1例，糖皮質激素+達那唑+長春新堿1例，糖皮質激素+脾切除1例，糖皮質激素+脾切除+ TPO 1例。32例均無乙肝、丙肝及HIV；合并梅毒1例，潰瘍性結腸炎1例，甲狀腺功能減低1例。

2014-05-21

遼寧省科技計劃課題(2011225021)

Supported by the Science and Technology Plan Project of Liaoning Science and Technology Committee(2011225021)

劉景華，女，博士，副主任醫師。Email: mtljh7646@163.com

周凡，男，主任醫師，主任。Email: zhoufan611@sina.com.cn