195例聲門型喉癌放療近期生存分析

杜 鐳，馬 林，馮林春，曲寶林，曾銘玥，王發鵬，楊 微

1解放軍總醫院 海南分院放療科，海南三亞 572013；2解放軍總醫院 放療科，北京 100853

195例聲門型喉癌放療近期生存分析

杜 鐳1，馬 林1，馮林春2，曲寶林2，曾銘玥1，王發鵬1，楊 微2

1解放軍總醫院 海南分院放療科，海南三亞 572013；2解放軍總醫院 放療科，北京 100853

目的對解放軍總醫院經放療的195例聲門型喉癌(glottic cancinoma，GC)患者進行近期生存分析。方法2007年7月-2013年4月解放軍總醫院收治195例經放療的聲門型喉癌患者，其中30例接受根治性放療，165例行術后輔助放療。放療采取三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)和調強放療(intensity modified radiotherapy，IMRT)技術，根治性放療處方劑量：64.5 ～ 70 Gy/33 ～ 35 F，高危計劃靶區50 ～ 60 Gy/30 ～ 33 F，低危計劃靶區44 ～ 54 Gy/22 ～ 33 F。結果中位隨訪時間36.7個月，全組病例3年無局部復發生存率(local relapse-free survival，LRFS)、無區域復發生存率(regional relapse-free survival，RRFS)、無遠處轉移生存率(metastasis-free survival，MFS)及總生存率(overall survival，OS)分別為91.3%、96.8%、94.2%、90.6%；5年累積生存率分別為88.2%、96.8%、91.7%和83.5%。T分期及臨床分期影響患者3年LRFS、MFS及OS，而有無淋巴結轉移則影響患者3年RRFS及MFS。多次手術與僅行1次手術患者相比，3年MFS明顯降低(χ2=8.810，P=0.003)；Cox回歸證實手術次數和是否有淋巴結轉移是影響患者3年MFS的獨立因素；而影響患者3年OS的獨立預后因素包括年齡及T分期。結論聲門型喉癌整體預后較好，放療在其綜合治療中意義重大，影響GC 3年OS的主要因素為年齡和T分期，手術次數及淋巴結轉移則影響3年MFS，手術是放療失敗后GC的有效挽救方式。

聲門型喉癌；放療；生存率

2 手術方式 本研究根據術前檢查綜合判斷后選擇最佳手術方式，并在徹底切除病灶的原則下盡量保留喉功能。179例在放療前接受手術切除，具體術式與T分期關系見表2；44例同時行頸清掃術，其中Ⅰ、Ⅱ期12例(27.3%)，Ⅲ、Ⅳ期32例(72.7%)。

表1 喉癌患者臨床分期(UICC 2002)Tab. 1 Distributions of GC patients according to the UICC 2002 staging system (n)

表2 喉癌患者不同T分期的手術方式Tab. 2 Relation of surgical methods and T stage in GC patients (n)

3 放療方式 所有患者均接受放療，其中30例接受根治性放療，包括16例無法行手術、2例術后病理切緣陽性、11例切緣距腫瘤＜5 mm以及1例頸部可疑淋巴結轉移而未行頸清掃的患者；其余165例患者行術后輔助放療。放療采取三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)和調強放療(intensity modified radiotherapy，IMRT)技術，靶區勾畫參照國際放射單位與測量委員會(ICRU)50號及62號報告的標準，根治性放療將包括可見的原發腫瘤在內的全喉定義為腫瘤靶區(GTVnx)，可見的轉移淋巴結定義為GTVnd，GTVnx外擴5 mm命名為pGTVnx，GTVnd外擴3 mm命名為pGTVnd。CTV1為高危臨床靶區，根治性放療包括pGTVnx、pGTVnd以及高危淋巴引流區；術后預防照射中，針對早期(Ⅰ～Ⅱ期)患者，CTV1僅為全喉，晚期(Ⅲ～Ⅳ期)患者則包括全喉或瘤床在內的高危淋巴引流區。CTV2為低危臨床靶區，僅存在于晚期患者的靶區勾畫中，為低危淋巴引流區。CTV1、CTV2分別外擴3 mm命名為高危計劃靶區(PTV1)及低危計劃靶區(PTV2)，與皮膚保持至少2 mm距離。鄰近危及器官主要勾畫腮腺、食管、脊髓。pGTVnx及pGTVnd處方劑量64.5 ～ 70 Gy/33 ～ 35 F，PTV1 50 ～ 60 Gy/30 ～ 33 F，PTV2 44 ～ 54 Gy/22 ～ 3 F，要求脊髓Dmax＜45 Gy，腮腺及食管不做特殊要求。

4 化療及靶向治療 40例行化療或靶向治療，其中4例根治放療患者(1例Ⅲ期，3例Ⅳa期)采用誘導+同步化療方式，4例根治放療患者(2例Ⅲ期，2例Ⅳa期)和32例術后放療患者(15例Ⅰ期，4例Ⅱ期，7例Ⅲ期，6例Ⅳa期)采用同步化療和(或)靶向治療方式。誘導化療采用順鉑(DDP)75 mg/m2，d1/3周+多西他賽(DTX)75 mg/m2，d1/3周方案。同步治療根據腫瘤分期及患者情況，包括4種方式：1)DDP 80 mg/m2，d1/3周；2)DDP 60 mg/m2+ DTX 60 mg/m2，d1/3周；3)EGFR單克隆抗體西妥昔單抗(C225)250 mg/m2，d1/周或尼妥珠單抗(hR3)200 mg，d1/周；4)方式3)+ DDP 80 mg/m2，d1/3周。

5 隨訪 放療過程中根據腫瘤放射治療協作組及歐洲癌癥治療研究組織(RTOG/EORTC)標準評價急性反應直至放療結束。隨訪通過門診復查及電話方式，隨訪時間自放療開始時計算，截止于2014年5月，死亡病例隨訪時間按存活時間計算，中位隨訪期36.7(6 ～ 77)個月，隨訪率100%。

6 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件行Kaplan-Meier生存分析，生存率單因素分析用χ2檢驗，組間比較用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異統計學意義，變量進入Cox比例風險模型篩選影響預后的獨立危險因素。

結果

1 不良反應情況 放療期間不良反應主要為皮膚及咽食管反應。皮膚反應：1級87.7%，2級11.3%，3級0.5%；咽食管反應：1級54.9%，2級41.5%，3級2.1%，其中3例3級反應患者因無法耐受疼痛未完成放療(放療分別進行了52 Gy、54 Gy、56 Gy)；39例(20%)及31例(15.9%)需行頸部預防照射的患者出現不同程度的口腔黏膜損傷及口干癥狀。58.9%的患者出現不同程度的體質量下降，平均下降7.0%(1.1% ～ 25%)。12例同步放化療患者出現白細胞減少(1級6例、2級5例、3級1例)，2例1級血小板下降，4例1級血紅蛋白下降。

2 生存分析 所有患者治療均滿1年，中位隨訪時間為36.7(6 ～ 77)個月，隨訪滿3年及5年患者(不包括3年及5年內死亡病例)分別為94例(48.2%)及24例(12.3%)。至2014年4月隨訪結束時，173例生存，32例治療失敗，22例死亡。死亡病例中19例死于疾病相關的復發和轉移，1例死于第二原發腫瘤膽管細胞癌，2例死于心腦血管意外，失敗及死亡具體情況見表3。所有失敗病例中13例復發患者及全部轉移患者均接受挽救治療，針對復發病例挽救治療以外科手術為主(11/13，84.6%)，另有1例行粒子植入、1例行全身化療，挽救性手術腫瘤完整切除率達81.8%；而轉移的挽救治療則以化療為主(9/11，81.8%)，另有2例肺轉移患者分別行手術及根治性放療。經挽救治療后，截止到隨訪結束時13例存活，9例死亡，失敗至死亡平均時間為12.1(1 ～ 30)個月；而未行挽救治療的9例全部死亡，且失敗至死亡時間僅為3.6(1 ～ 8)個月。

3 單因素分析 全組3年無局部復發生存率(local relapse-free survival，LRFS)、無區域復發生存率(regional relapse-free survival，RRFS)、無遠處轉移生存率(metastasis-free survival，MFS)及總生存率(overall survival，OS)分別為91.3%、96.8%、94.2%、90.6%；5年累積生存率分別為88.2%、96.8%、91.7%和83.5%。對可能影響聲門型喉癌預后的因素(包括年齡、侵犯位置、病理分型、T分期、淋巴結是否轉移、臨床分期、手術次數)進行單因素分析，發現T分期及臨床分期是影響患者3年無復發生存率、無轉移生存率及總生存率的獨立因素，而有無淋巴結轉移則影響患者3年無區域復發生存率及無轉移生存率(表4)。患者中35例有既往聲帶腫物局部切除病史，由于病理診斷為良性腫物或未予重視未行術后放療而復發，復發后14例病理由良性轉變為惡性(聲帶息肉4例、黏膜慢性炎4例、黏膜白斑2例、乳頭狀瘤2例、喉角化癥1例、高級別上皮樣瘤變1例)，4例由原位癌轉變為中-高分化鱗癌，7例分期為T0～ T1轉為T3～ T4，4例出現頸部淋巴結轉移，13例腫瘤病理分型及臨床分期無變化。這組病例與僅行1次手術患者相比，3年MFS明顯降低(χ2=8.810，P=0.003)。見圖1。

表3 喉癌放療失敗模式Tab. 3 Failure patterns in GC patients

表4 喉癌患者不同生存率的單因素分析Tab. 4 Log-rank test for univariate analysis

4 Cox回歸分析 將單因素分析得出的有統計學意義的變量因素和臨床上有可能影響預后的因素納入多因素Cox回歸分析，結果見表5。其中手術次數和是否有淋巴結轉移是影響患者3年MFS的獨立因素；而影響患者3年OS的獨立預后因素包括年齡及T分期(P值均＜0.05)。見表5。

圖 1 不同手術次數3年MFS生存率Fig.1 MFS survival of patients with different times of surgical resection

表5 Cox回歸分析Tab. 5 Cox regression analysis for isolated prognostic factors

討論

影響惡性腫瘤預后的因素主要分為腫瘤本身因素及治療因素，由于GC較易早期發現且少有淋巴節轉移，是預后最好的一型喉癌，T分期和臨床分期仍是影響GC預后的重要內因之一。本研究中，Tis ～ T4期的3年總生存率分別為100%、95.9%、96.2%、77.7%和67.0%。是否有淋巴結轉移是判斷GC預后的另一重要內因，只要臨床確認有頸部淋巴結轉移，無論T分期早晚，均標志著預后不良，生存率可降低50%[1]。張詮等[2]選擇333例伴有頸部淋巴結轉移的GC進行研究，3年和5年生存率分別為56.25%和46.67%，而有病理證實的淋巴結轉移較隱性淋巴結轉移的患者預后更差。本組病例中有無淋巴結轉移的3年總生存率分別為86.3%和91.0%，并無統計學差異，考慮原因可能為兩組樣本量差異較大(17例 vs 178例)所致。本研究Cox多因素回歸結果中，提示年齡也是影響預后的獨立因素，但未發現分化程度及腫瘤部位對GC預后產生影響。

隨著放療技術的不斷革新，精確放療在GC綜合治療中起著越來越重要的作用，幾乎所有GC患者在規范治療中均需要放療的介入；除此之外，放療也是提高保喉率的重要保證。金晶等[3]在國內首先證實根治性放療對于早期GC的重要意義。應當說，如考慮對發聲功能的影響，放療在早期GC治療中更應受到推崇，而手術則可作為放療失敗后的挽救性治療。但在本研究中，接受根治放療的早期患者僅有8例(5.9%)，其中還包含1例手術后復發的患者。導致這一現象考慮有以下幾個原因：1)患者對放療的認知度不夠，仍然認為只有手術是根治惡性腫瘤的唯一手段；2)夸大放療的不良反應，認為不良反應持續時間長且無法承受；3)放療療程較長，相比手術并無優勢。而對于晚期喉癌，研究也證實放化綜合治療療效與根治手術相近，同時可以更好地保留喉功能[4-6]。

早期GC的手術方法一般會完整保留喉功能，而晚期也是在完整切除腫瘤的前提下盡量保留喉功能。本研究179例接受手術的患者中，有122例(68.2%)僅行局部手術切除；而在128例0 ～Ⅱ期患者中，117例(91.4%)行局部腫物切除術。手術范圍的縮小勢必會降低切緣的安全性，導致復發率升高。本組35例(包括14例良性腫瘤患者)在首次手術切除后出現局部復發，復發后的腫瘤浸潤性更高、分期更晚。盡管國內學者多次報道手術+放療相比單純手術不能提高喉癌患者的5年生存率，但通過分析后筆者發現，在其各自的研究中所選取的病例包含一定比例的聲門上型喉癌；同時由于時間較久遠，并未刻意保護喉功能，手術多為部分喉切除，局部切除所占比例較低，以致手術可獲得較高局控率，術后放療的作用難以顯現[7-8]。而對于可切除的晚期喉癌，國內外研究均主張采用手術+術后放療(或放化療)為主的綜合治療，但也有學者持反對意見[9-11]。綜合各項研究結果，吳躍煌和唐平章[12]給出了晚期喉癌的治療建議：單側外突性病變適于放療；累及雙側聲帶、軟骨或頸部軟組織時，手術+術后放療則應作為標準治療。

GC的失敗模式主要為局部及區域復發或遠處轉移，定期復查和及時隨訪發現失敗病例進而挽救性治療起著至關重要的作用。多數患者在經歷了手術和(或)放療后，由于帶有一定程度的不適感，加之局部組織粘連，復發病灶不易早期被發現，嚴重影響患者預后。挽救性手術是針對放療后局部或區域復發的最有效手段。術式選擇主要分為全喉切除和部分喉切除，前者由于切除較為徹底，一定程度上保證了治療成功率。國內外文獻報道，全喉切除治療放療后復發喉癌的5年生存率在36.1% ～ 65.2%，但是全喉切除會造成永久失聲及氣管造瘺，影響患者生存質量[13-15]。為改變上述狀況，部分學者提出行部分喉切除術，認為在某些復發群體中可以達到全喉切除術同樣的療效[l4,16-17]。但前提是能準確判斷腫瘤狀況并謹慎選擇適應證。本研究中，13例放療后復發患者中，11例接受了挽救性手術(包括3例區域復發病例接受了頸清掃術)，其中8例至隨訪時(2014年4月)仍然存活，生存時間已超過42個月，3年OS為58.3%，與文獻報道相一致。

GC的失敗模式中，遠處轉移同樣占很大比重。本研究中11例出現遠處轉移，盡管均接受了挽救性治療，包括9例以化療為主的綜合治療、1例根治性放療、1例根治性手術，其3年OS僅為47.1%。關于GC轉移后挽救性治療的報道很少，但一般都選擇對頭頸部鱗癌有效的含鉑方案化療或靶向治療，目前臨床常用的化療藥物包括鉑類、5-Fu類和紫杉類等，常用的靶向藥物則為西妥昔單抗和尼妥珠單抗。本研究發現，存在一部分單器官單病灶的轉移病例(2例，18.2%)，在行全身治療基礎上，局部根治性治療同樣對其預后起到了積極作用。

綜上，聲門型喉癌整體預后較好，放療在其綜合治療中意義重大。影響GC 3年OS的主要因素為年齡和T分期，手術次數及頸部淋巴結轉移則影響3年MFS，手術是放療失敗后GC的有效挽救方式。

1 Jose J， Coatesworth AP， Johnston C， et al. Cervical node metastases in squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract： the significance of extracapsular spread and soft tissue deposits［J］. Head Neck， 2003， 25（6）：451-456.

2 張詮，賴非云，郭朱明，等.333例聲門型喉癌頸淋巴結轉移與預后的關系［J］.癌癥，2007，26（10）：1138-1142.

3 金晶，高黎，徐國鎮，等.單純放療或單純手術治療早期聲門型喉癌［J］.中華放射腫瘤學雜志，2005，14（1）：5-9.

4 Forastiere AA， Goepfert H， Maor M， et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer［J］. N Engl J Med， 2003， 349（22）： 2091-2098.

5 Forastiere AA， Zhang Q， Weber RS， et al. Long-term results of RTOG 91-11： a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer［J］. J Clin Oncol， 2013， 31（7）： 845-852.

6 Lefebvre JL， Pointreau Y， Rolland F， et al. Induction chemotherapy followed by either chemoradiotherapy or bioradiotherapy for larynx preservation： the TREMPLIN randomized phase II study［J］. J Clin Oncol， 2013， 31（7）：853-859.

7 曾宗淵，陳福進，張詮，等.手術加放射治療與單純喉部分切除術治療喉癌的療效比較［J］.中華耳鼻咽喉科雜志，2000，35（1）：31-33.

8 楊蘊，鄧建華，蔡悅成，等.110例喉癌術后放療及單純手術療效比較［J］.廣州醫藥，2003，34（4）：46-48.

9 Cortesina G， De Stefani A， Cavalot A， et al. Current role of radiotherapy in the treatment of locally advanced laryngeal carcinomas［J］. J Surg Oncol， 2000， 74（1）：79-82.

10 劉天潤， 楊安奎， 陳福進， 等. 221例晚期喉鱗癌患者術后的生存和預后分析［J］. 癌癥（英文版）， 2009， 28（3）： 297-302.

11 田文棟， 曾宗淵， 陳福進， 等. 202例Ⅲ-Ⅳ期喉鱗癌治療方法評價及生存分析［J］. 癌癥（英文版）， 2006， 25（1）： 80-84.

12 吳躍煌， 唐平章. 晚期喉癌近代治療觀念［J］. 中國醫學科學院學報， 2006， 28（3）： 431-434.

13 Di B， Li XM， Shang YD， et al. Outcomes of salvage laryngectomy after initial radiation failure in laryngeal squamous cell carcinoma［J］. Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi， 2011， 46（6）：495-500.

14 Ganly I， Patel SG， Matsuo J， et al. Results of surgical salvage after failure of definitive radiation therapy for early-stage squamous cell carcinoma of the glottic larynx［J］. Arch Otolaryngol Head Neck Surg， 2006， 132（1）：59-66.

15 Fowler BZ， Muller S， Chen AY， et al. Factors influencing long-term survival following salvage total laryngectomy after initial radiotherapy or conservative surgery［J］. Head Neck， 2006， 28（2）：99-106.

16 Li M， Lorenz RR， Khan MJ， et al. Salvage laryngectomy in patients with recurrent laryngeal cancer in the setting of nonoperative treatment failure［J］. Otolaryngol Head Neck Surg， 2013， 149（2）： 245-251.

17 Holsinger FC， Funk E， Roberts DB， et al. Conservation laryngeal surgery versus total laryngectomy for radiation failure in laryngeal cancer［J］. Head Neck， 2006， 28（9）： 779-784.

Short-term survival analysis of 195 glottis cancer patients treated by radiotherapy

DU Lei1, MA Lin1, FENG Lin-chun2, QU Bao-lin2, ZENG Ming-yue1, WANG Fa-peng1, YANG Wei2
1Department of Radiation Oncology, Hainan Branch of Chinese PLA General Hospital, Sanya 572013, Hainan Province, China;2Department of Radiation Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

MA Lin. Email: malinpharm@sina.com

ObjectiveTo evaluate the preliminary clinical results of 195 glottis cancer (GC) patients treated by three dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) or intensity modif i ed radiotherapy (IMRT).MethodsFrom July 2007 to April 2013 in Chinese PLA general hospital, 195 newly diagnosed GC patients were treated with radiotherapy, including 30 cases for radical treatment and 165 cases for adjuvant irradiation. The prescription dose was 64.5-70 Gy/33-35 F to the radical target, 50-60 Gy/30-33 F to the high risk target, and 44-54 Gy/22-33 F to the low risk target.ResultsThe median follow up time was 36.7 months (range, 6 to 77 months). The local relapse-free survival (LRFS), regional relapse-free survival (RRFS), distant metastasis-free survival (MFS) and overall survival (OS) were 91.3%, 96.8%, 94.2% and 90.6% for 3 years, 88.2%, 96.8%, 91.7% and 83.5% for 5 years, respectively. The T stage and clinical stage could affect the 3-year LRFS, MFS and OS of patients. There was signif i cant difference in 3-year RRFS and MFS between the patients at stage cN+ and cN-. Three year MFS in patients for one time resection were lower than those for more than once (χ2=8.810, P=0.003). Multivariate analysis showed that times of resection and cN± inf l uenced the 3-year MFS (P=0.02) and age and T stage inf l uenced the 3-year OS (P＜0.05).ConclusionThe GC patients have good prognosis on the whole. Radiotherapy plays a very important role in comprehensive treatment for GC patients. Age and T stage can inf l uence the 3-year OS and times of resection and cN± can inf l uence the 3-year MFS. Salvage treatment is effective for the failure cases.

glottic cancinoma; radiotherapy; survival rate

R 815

A

2095-5227(2014)12-1209-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.12.009

時間：2014-08-29 09:59

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140829.0959.002.html

聲門型喉癌(glottic cancinoma，GC)是最常見的喉癌類型，較低的淋巴結轉移率及良好預后是其主要特征，手術或放療已成為早期GC最佳根治手段，而以手術為主的綜合治療則是晚期GC推薦的治療方式。本研究通過對195例經歷放療的GC患者進行生存分析，從而提出治療建議。

資料和方法

1 臨床資料 選取2007年7月- 2013年4月經解放軍總醫院放療的195例GC患者，治療前均接受全身查體排除遠處轉移，其中男性189例，女性6例，中位年齡58.0(34 ～ 87)歲；全部患者均經病理證實為鱗狀細胞癌，其中原位癌36例，低分化鱗癌23例，中分化鱗癌89例，高分化鱗癌46例，基底樣鱗癌1例。全組病例根據國際抗癌聯盟(UICC)2002分期標準進行臨床分期，其中0期36例，Ⅰ期77例，Ⅱ期23例，Ⅲ期27例，Ⅳ期32例。見表1。

2014-06-24

杜鐳，男，碩士，主治醫師。研究方向：頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌精確放療。Email: coolbile_1999@163.com

馬林，男，博士，主任醫師，教授，主任。Email: malinpharm@sina.com