33例原發(fā)灶不明的骨髓轉(zhuǎn)移癌臨床病理特征分析

李 莉，叢玉隆，蔡力力，鄧新立，關(guān) 杰

解放軍總醫(yī)院 南樓檢驗(yàn)科，北京 100853

33例原發(fā)灶不明的骨髓轉(zhuǎn)移癌臨床病理特征分析

李 莉，叢玉隆，蔡力力，鄧新立，關(guān) 杰

解放軍總醫(yī)院 南樓檢驗(yàn)科，北京 100853

目的探討原發(fā)灶不明的骨髓轉(zhuǎn)移癌的臨床病理特征及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)。方法回顧分析我院2009年1月- 2014年1月收治的33例原發(fā)灶不明的骨髓轉(zhuǎn)移癌患者的臨床資料，對(duì)血常規(guī)、骨髓象、生化，腫瘤標(biāo)記物特征進(jìn)行分析。結(jié)果骨痛(63.4%)、貧血(54.6%)是最常見的臨床表現(xiàn)，還伴隨不明原因的發(fā)熱、咳嗽、乏力、體質(zhì)量減輕等。常見的血液學(xué)檢查異常包括貧血、血小板減少，外周血中出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶升高，55%患者血清白蛋白(ALB)減低，76%患者腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原增高。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)數(shù)量不等、大小不一、分布不均、形態(tài)異常、來源于非造血系統(tǒng)的惡性腫瘤細(xì)胞。結(jié)論骨髓細(xì)胞學(xué)檢查是診斷骨髓轉(zhuǎn)移癌的敏感方法；血液學(xué)檢查指標(biāo)的異常對(duì)骨髓轉(zhuǎn)移癌有一定的輔助診斷價(jià)值。

骨髓轉(zhuǎn)移癌；細(xì)胞形態(tài)學(xué)；臨床特點(diǎn)

2 研究方法 所有病例均經(jīng)髂前或髂后上棘穿刺，抽取骨髓液制片8 ～ 12張，同時(shí)采末梢血制血涂片4張，經(jīng)Wright-Giemsa染色，分別由2名骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)醫(yī)師鏡檢確診為MCBM。臨床醫(yī)師經(jīng)影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)檢查未明確原發(fā)病灶。進(jìn)一步對(duì)33例患者相關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括癥狀、體征、血常規(guī)、生化檢查、腫瘤標(biāo)記物進(jìn)行回顧性分析。

結(jié)果

1 臨床癥狀 骨痛21例，伴有骨質(zhì)破壞，疼痛部位多為腰骶部、胸骨、肋骨及下肢，其中病理性骨折1例；貧血18例；發(fā)熱15例，多為不明原因的低中度發(fā)熱，抗菌藥物治療效果不佳；出血2例，表現(xiàn)為皮膚瘀斑。此外尚有咳嗽、氣促、乏力、厭食、消瘦、頭暈等癥狀。見表1。

2 血常規(guī)特點(diǎn) 30例血常規(guī)結(jié)果異常。全血細(xì)胞減少4例(13.3%)；血紅蛋白減少25例(83.3%)，其中輕度貧血(90 ～ 110 g/L) 4例，中度貧血(60 ～ 90 g/ L) 16例，重度貧血(30 ～ 60 g/L)5例；22例(66.7%)為正細(xì)胞正色素性貧血，3例(9.1%)為小細(xì)胞低色素性貧血；血小板減少22例(73.3%)；24例(72.7%)外周血涂片可見幼紅、幼粒細(xì)胞。見表2。

3 骨髓象特征 骨髓增生重度減低2例(6%)，增生低下15例(45%)，增生活躍14例(42%)，增生明顯活躍2例(6%)。紅、粒、巨核系細(xì)胞多數(shù)增生不良。成熟紅細(xì)胞可表現(xiàn)多種形態(tài)變化包括小紅細(xì)胞、球形紅細(xì)胞、嗜多色紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞、碎片紅細(xì)胞等。中性粒細(xì)胞可有輕度的核左移、中毒顆粒及空泡變性等。轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞與正常的骨髓造血細(xì)胞在形態(tài)上有明顯的差異，多數(shù)癌(瘤)細(xì)胞大小不一、數(shù)量不等、分布不均、形態(tài)異常。有的癌細(xì)胞如同成熟的巨核細(xì)胞，有的與正常的骨髓細(xì)胞相似。癌細(xì)胞常位于骨髓涂片的邊緣及尾部，排列極性紊亂；有的三五成群、多數(shù)成簇、成團(tuán)或條索狀分布，少數(shù)散在分布。細(xì)胞間界限不清，形成“合胞體”，結(jié)構(gòu)模糊；細(xì)胞胞膜邊緣呈撕拉狀，不完整；胞質(zhì)量多少不一，著色不均一，呈藍(lán)色、灰藍(lán)色或紫紅色，多見空泡及顆粒；胞核大，約占細(xì)胞體積的2/3，呈圓形或不規(guī)則形，少數(shù)可見雙核及多核細(xì)胞；核質(zhì)比例增大。核仁清晰，3 ～ 8個(gè)，大小不一，圓形、類圓形、橢圓形，呈深藍(lán)色，有的核仁邊緣深染。另一類轉(zhuǎn)移癌退化細(xì)胞，為裸核樣成群分布，胞質(zhì)不可見，有的可見較大的核仁。見圖1。

4 血生化及腫瘤標(biāo)記物 最常見的異常指標(biāo)為乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高，分別占81.8%，87.9%。多數(shù)患者肝、腎功能結(jié)果正常。腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)包括CEA、CA19-9、CA724、CA15-3、CA125，26例(80%)患者至少1個(gè)腫瘤標(biāo)記物水平升高，其中CEA升高者多見，占75.7%。見表3。

表1 MCBM患者臨床及實(shí)驗(yàn)室特征Tab. 1 Clinical and laboratory features of MCBM patients

表2 33例骨髓轉(zhuǎn)移癌患者血液學(xué)特征Tab. 2 Hematologic parameters of 33 MCBM patients

圖 1 骨髓轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞(Wright-Giemsa染色) A, B： 成團(tuán)分布的腫瘤細(xì)胞(A×100； B×1 000)； C： 轉(zhuǎn)移癌退化細(xì)胞，為裸核樣成群分布(× 1 000)； D：“合胞體”轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞(×1 000)Fig.1 Bone marrow metastatic cell A, B: The cohesive clusters of neoplastic cells (A×100； B×1 000); C: metastatic cancer degenerated cell distributed like bare nucleus (×1 000); D: “syncytial” metastatic cancer cell (×1 000)

表3 33例骨髓轉(zhuǎn)移癌患者血生化學(xué)特征Tab. 3 Clinical chemistry test of 33 MCBM patients

討論

骨髓是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的重要器官，僅次于肝和肺，有時(shí)為轉(zhuǎn)移的唯一部位[5]。骨髓轉(zhuǎn)移癌是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，好發(fā)于中老年人，本組病例40歲以上者占90%，中位年齡54歲，男女比例為1.2∶1。63%患者有不同程度的骨痛，往往是骨髓轉(zhuǎn)移癌患者就診的主要原因。另外還有其他骨骼系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，如病理性骨折、運(yùn)動(dòng)功能障礙、全身多處骨質(zhì)破壞等。尤其對(duì)于非造血系統(tǒng)腫瘤，當(dāng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨髓，破壞了骨髓的正常造血，可引起血液學(xué)改變，患者可出現(xiàn)貧血、血小板減低或全血細(xì)胞減少。本組33例中，貧血25例(83.3%)，血小板減少22例(73.3%)。血生化檢查以LDH、ALP升高最多見，提示存在骨質(zhì)破壞。腫瘤標(biāo)記物以CEA增高多見，CEA作為惡性腫瘤的輔助診斷指標(biāo)，是多種腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志，對(duì)于MCBM有較高的診斷價(jià)值。這些臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查的異常是選擇做骨髓穿刺的重要原因。

MCBM患者骨髓增生程度不一，骨穿時(shí)常發(fā)生干抽或稀釋，提示骨髓發(fā)生病理性改變，腫瘤細(xì)胞聚集粘連引起堵塞，釋放纖維生長(zhǎng)因子繼發(fā)骨髓纖維化，造血細(xì)胞難以被抽出，造成骨髓增生低下或極度低下，僅在涂片的邊緣或尾部可見成團(tuán)或少數(shù)的癌細(xì)胞。此時(shí)應(yīng)涂片送檢，必要時(shí)可換部位多次骨穿。本組病例中，有18例骨髓干抽或抽出少許骨髓液，涂片可見大量的裸核及退化癌細(xì)胞。

1935年Reich[6]首次在骨髓涂片中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，以后相繼報(bào)道了多例骨髓轉(zhuǎn)移癌。1966年Stonier和Evans[7]報(bào)道了11例骨髓轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的形態(tài)特點(diǎn)。根據(jù)本組病例分析觀察發(fā)現(xiàn)成團(tuán)、成簇分布，體積較大的癌細(xì)胞較容易診斷，同時(shí)“合胞體”較易見；當(dāng)癌細(xì)胞單個(gè)散在出現(xiàn)時(shí)，識(shí)別比較困難。原發(fā)灶不明的腫瘤細(xì)胞病理類型被廣泛分為腺癌、鱗癌、低分化癌及未分化惡性腫瘤。分化差或未分化癌細(xì)胞胞體不規(guī)則，部分呈鑲嵌狀結(jié)構(gòu)，核大，胞質(zhì)量少或裸核，往往與鄰近的癌細(xì)胞形成“花瓣?duì)睢薄Ｖ饕且驗(yàn)榘┘?xì)胞浸潤(rùn)致局部缺氧或毒素作用，骨髓微環(huán)境改變，使骨髓發(fā)生壞死性病理改變，這是惡性腫瘤發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移的重要特征[8]。這種癌細(xì)胞應(yīng)重視，如果數(shù)量少，異形性和結(jié)構(gòu)不清則不能作為診斷依據(jù)；若細(xì)胞體積增大，形態(tài)不規(guī)則，結(jié)構(gòu)清晰可作為惡性腫瘤診斷依據(jù)，常提示惡性程度高[9]。本組病例骨髓穿刺首先發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，后經(jīng)影像學(xué)、免疫組織化學(xué)檢查確定原發(fā)病灶。

近年來，有關(guān)骨髓轉(zhuǎn)移癌的報(bào)道較多，據(jù)統(tǒng)計(jì)原發(fā)灶不明的骨髓轉(zhuǎn)移癌可達(dá)30%以上[10-12]。之所以數(shù)量多可能有以下幾點(diǎn)原因：1)癌癥轉(zhuǎn)移途徑和規(guī)律復(fù)雜，進(jìn)展方式難以預(yù)測(cè)；2)原發(fā)灶隱匿或退化，或轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)超越其母瘤；3)腫瘤轉(zhuǎn)移可開始于原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)的早期。當(dāng)原發(fā)腫瘤開始生長(zhǎng)時(shí)，具有轉(zhuǎn)移潛能的癌細(xì)胞已可能發(fā)生轉(zhuǎn)移；4)患者原發(fā)腫瘤臨床表現(xiàn)不明顯；5)有些腫瘤如乳腺癌、前列腺癌與性激素有關(guān)，婦女在閉經(jīng)后原發(fā)癌可自行消退，但轉(zhuǎn)移癌仍可進(jìn)展；6)骨髓轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞形態(tài)以原發(fā)腫瘤的組織學(xué)類型不同而不同，這類細(xì)胞大多為分化差、形態(tài)變異大，難以分類；7)一旦骨髓中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，提示病情發(fā)展到晚期階段，預(yù)后差，多數(shù)患者已放棄治療，也就無(wú)從追蹤起源[13-15]。

診斷轉(zhuǎn)移癌僅僅依靠細(xì)胞學(xué)檢查是不充分的，隨著越來越多的實(shí)驗(yàn)室方法改進(jìn)創(chuàng)新，如免疫組織(細(xì)胞)化學(xué)染色、基因診斷、流式細(xì)胞術(shù)、PCR或RT-PCR等，將有助于MCBM的確診及原發(fā)灶的尋找[16-18]。當(dāng)前，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查仍是診斷非造血系統(tǒng)腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移簡(jiǎn)便、敏感、價(jià)廉的常用實(shí)驗(yàn)室方法。血常規(guī)、血生化及腫瘤標(biāo)記物異常對(duì)骨髓轉(zhuǎn)移癌的診斷有一定的幫助。

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Clinical and pathological characteristics in patients with bone marrow metastatic carcinoma with an unknown primary: An analysis of 33 cases

LI Li, CONG Yu-long, CAI Li-li, DENG Xin-li, GUAN Jie
Department of Clinical Laboratory in South Building, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

CONG Yu-long. Email: yulongc@263.net

ObjectiveTo explore the clinical and pathological characteristics of involvement of bone marrow metastasis with an unknown primary and analyze the signif i cance of laboratory examinations.MethodsClinical data about 33 patients admitted to our hospital from January 2009 to January 2014 who were diagnosed to have cancer of unknown primary were retrospectively analyzed. The non-haematological disorders were analyzed, including clinical features, bone marrow and peripheral blood smear cytological examinations, hematological and biochemical parameters, and tumor markers.ResultsBone pain (63.4%) and anemia (54.6%) were the most frequent clinical fi ndings followed by fever with unknown origin, cough, fatigue and weight loss. Laboratory fi ndings showed anemia and thrombocytopenia occurred in patients, and leukoerythroblasis was observed on the peripheral blood smears. In addition, ALT, AST, LDH and ALP increased. Fifty-f i ve percent of patients were found to have hypoprotienemia, and CEA was elevated in 76 percent of patients. The non-haematological tumors cells were typical, which were presented as variable number, size, uneven distribution and morphological abnormalities.ConclusionBone marrow examination is a useful and cost-effective laboratory tool in asserting the diagnosis of MCBM. The hematological parameters are of great signif i cance to predict the likelihood bone marrow involvement.

metastatic carcinoma of bone marrow; cytomorphology; clinical characteristics

R 3-37

A

2095-5227(2014)12-1220-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.12.012

2014-08-06 10:46

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140806.1046.002.html

骨髓轉(zhuǎn)移癌(metastatic carcinoma of bone marrow，MCBM)是指非造血組織的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至骨髓，進(jìn)而引起骨髓結(jié)構(gòu)破壞和造血功能紊亂，是惡性腫瘤晚期的表現(xiàn)[1]。MCBM臨床上較少見，但在病理尸檢中檢出率較高，據(jù)報(bào)道60%的癌癥患者在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)有骨髓轉(zhuǎn)移[2]。MCBM的臨床表現(xiàn)，血常規(guī)特點(diǎn)無(wú)明顯的特異性，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查可為發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞提供有力證據(jù)[3-4]。因此，探討惡性腫瘤侵犯骨髓的臨床病理特征對(duì)于疾病的早期發(fā)現(xiàn)、分期、治療選擇及預(yù)后判斷具有重要意義?，F(xiàn)將我院通過骨髓細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的33例原發(fā)灶不明的骨髓轉(zhuǎn)移癌患者資料作回顧性分析。

資料和方法

1 一般資料 我院2009年1月- 2014年1月經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)檢查確診的骨髓轉(zhuǎn)移癌33例，骨穿前部分患者腰椎CT檢查髂骨內(nèi)多發(fā)蟲蝕狀骨髓破壞灶，骨掃描檢查提示一處或多處骨異常濃集病灶。一部分患者未見異常的檢查結(jié)果。經(jīng)X線、CT、PET/CT或MRI、組織學(xué)等檢查均未明確原發(fā)病灶。其中男18例，女15例，年齡32 ～ 69歲，中位年齡54歲?；颊呒韧鶡o(wú)腫瘤病史。

2014-05-26

李莉，女，在讀碩士。研究方向：細(xì)胞形態(tài)學(xué)診斷。Email: li502li@126.com

叢玉隆，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。Email: yulongc@263.net