上調血紅素氧合酶1對糖尿病大鼠心功能的影響及可能機制

劉 璐，曹 劍，李 健，陳天萌，陳德友，高進遼，郭玉松，范 利

解放軍總醫院 南樓心血管一科，北京 100853

上調血紅素氧合酶1對糖尿病大鼠心功能的影響及可能機制

劉 璐，曹 劍，李 健，陳天萌，陳德友，高進遼，郭玉松，范 利

解放軍總醫院 南樓心血管一科，北京 100853

目的探討上調血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1，HO-1)對糖尿病大鼠心臟功能的影響及可能機制。方法將48只Wistar大鼠隨機分為對照組(A組，16只)，糖尿病大鼠組(B組，16只)，應用鈷原卟啉CoPP(HO-1誘導劑)上調HO-1的糖尿病大鼠組(C組，16只)。測量各組大鼠尾靜脈葡萄糖、胰島素及脂聯素水平，采用Langendorff裝置測量各組大鼠心肌和冠脈功能，采用色譜技術測量心肌組織中丙二醛(malondialdehyde，MDA)、丙二酰輔酶A及乙酰輔酶A的含量，液體閃爍計數器測量心肌中超氧化物水平，采用免疫印跡法測定心臟裂解液中信號分子、一氧化氮合酶(誘導型一氧化氮合酶iNOS和內皮型一氧化氮合酶eNOS)活性及HO活性水平。結果糖尿病大鼠組葡萄糖水平顯著高于對照組(P＜0.01)，而胰島素水平、脂聯素水平顯著低于對照組(P＜0.01，P＜0.05)，應用CoPP后C組的葡萄糖水平及脂聯素水平均升高(P＜0.05，P＜0.01)。糖尿病大鼠離體心臟Langendorff灌注模型的左心室功能較對照組有所下降，而冠脈阻力(coronary resistance，CR)明顯升高。而上調HO-1后，糖尿病大鼠的心臟功能顯著升高(P＜0.01)且CR明顯降低(P＜0.01)。上調HO-1后，糖尿病動物體內的HO-1蛋白水平升高并伴有心臟超氧化物O2-和丙二醛水平的顯著降低(P＜0.05)。另外，糖尿病大鼠體內信號分子明顯降低(P＜0.05)，上調HO-1后顯著升高(P＜0.05)。結論上調血紅素氧合酶1可抑制氧化應激反應，恢復eNOS/iNOS平衡，升高HO-1水平，提高內皮功能和胰島素敏感性，達到了改善心肌功能和冠脈灌注效果的目的。

血紅素氧合酶1；糖尿病；心臟重構；一氧化氮；冠脈循環

血紅素氧合酶(heme oxygenase，HO)系統的代謝產物一氧化碳和膽紅素具有抗氧化、抗炎癥、改善血管內皮功能、抗凋亡、影響細胞增殖、調節血管生成、增強胰島素敏感性等生理功能[5-6]。脂聯素是脂肪組織分泌的細胞因子，在糖尿病、胰島素抵抗和肥胖的情況下其水平降低，這可能與糖尿病心肌功能在靜息及缺血狀態下的損害有關[7]。此外，HO-脂聯素軸可聯合作用，從而降低氧化應激反應和糖尿病心臟損傷[8]。在重型糖尿病中，多種致病機制導致心肌功能的下降[9]。本研究中的糖尿病模型可再現糖尿病性心肌病的臨床特征[10]。目前，對該模型微血管異常與心肌功能的關系研究尚少。本實驗的目的在于研究體內上調HO-1是否能夠提高重型糖尿病性心肌病大鼠心肌及冠脈的功能以及探尋其可能的信號調節通路。

對象和方法

1 實驗動物 雄性Wistar大鼠(購自軍事醫學科學院)，2月齡，共48只，體質量180 ～ 220 g。模型制備及分組如下：對照組(A組)、糖尿病大鼠組(B組)以及應用HO-1誘導劑鈷原卟啉(cobalt protoporphyrin，CoPP)治療的糖尿病大鼠組(C組)。其中32只經腹腔注射50 mg/kg鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)(美國Sigma公司)以制備糖尿病模型。給予STZ誘導4周后，監測糖尿病大鼠的血糖水平。給予大鼠CoPP(皮下注射0.3 mg/100 g，每周1次，連續3周)，或緩沖液(標準檸檬酸鈉緩沖液，pH 7.8，用法同前)。

2 心臟和冠脈功能測定 注射CoPP或緩沖液3 d后，給予大鼠腹腔注射硫噴妥鈉(50 mg/kg)麻醉。迅速切除心臟，放入冷水灌注，稱重。將離體心臟附著在Langendorff裝置上，80 cm水柱逆行灌注(37℃)，灌注培養基含有含氧的Krebs-Henseleit緩沖液。將球囊插入左心室，球囊和壓力換能器相連，在電腦上記錄心室內壓，調整左心室舒張末壓在4 ～ 10 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。穩定20 min后監測心臟和冠狀動脈功能。冠狀動脈阻力根據冠狀動脈灌注壓(coronary perfusion pressure，CPP)表示，CPP由主動脈插管的第二壓力傳感器監測，數據由BIOPAC100生物系統收集分析。冠脈血流以ml/min表示，冠脈阻力(coronary resistance，CR)的計算公式為CPP除以冠脈血流/每克心肌質量。左心室發展壓=左心室內壓-舒張末壓，心率(heart rate，HR)，左心室內壓變化最大速率(dP/dtmax)，左心室內壓變化最小速率(dP/dtmin)均由左心室壓力信號檢測計算，同時計算LVP×HR得到心率血壓乘積以反應心臟耗氧量和能量的生成[5]。

3 血漿葡萄糖、胰島素和脂聯素水平測定 動物禁食至少6 h后經尾靜脈取血收集血液樣本。血糖水平由葡萄糖監控系統監測(美國Bayer公司)，血漿胰島素含量由大鼠胰島素酶免疫監測系統測定(美國Cayman公司)。血漿脂聯素用ELISA測定法(美國Pierce公司) 測定。

4 丙二醛、丙二酰輔酶A和乙酰輔酶A的測定丙二醛、丙二酰輔酶A和乙酰輔酶A由離子對高效液相色譜測定，并由ChromQuest軟件包(美國Thermo Electron公司)進行數據采集分析[11]。

5 Western印跡分析心臟信號分子和HO活性水平冷凍心臟在液氮下研磨并置于勻漿緩沖液。將20 mg心臟組織裂解上清液經12%的SDS-PAGE電泳分離并轉移到硝酸纖維素膜上，加入HO-1、HO-2抗體(加拿大Stressgen公司)，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抗體、磷酸化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抗體、腺苷酸活化蛋白激酶抗體、磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶抗體和脂聯素抗體(美國Cell Signaling公司)，內皮型一氧化氮合酶(eNOS)抗體、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)抗體和磷酸化內皮型一氧化氮合酶抗體(美國Santa Cruz公司)，行Western印跡分析[3]。HO-1活性通過掃描雙光束分光光度計進行評估(Lambda 17 UV/Vis；美國Perkin Elmer Cetus公司)，以nmol bilirubin/(mg protein·h)表示。

6 心肌組織超氧化物水平測定 將冷凍心臟放在5 μm小型塑料閃爍瓶中充分混勻，其中含有5μm發光劑用以監測O2-以及相關檢測成分，最后放入1 ml經空氣平衡后的Krebs緩沖液。使用液體閃爍計數器(LS6000IC；美國Beckman公司)在37℃下測定發光劑的發光次數，并且在去除背景后以“counts/(min·mg)”為單位記錄數據[3]。

7 統計學處理 所有數據應用SPSS15.0軟件進行處理分析。計量資料用±s表示，計數資料用百分數表示。組間比較采用雙因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1 血液學生化指標證實糖尿病模型成功建立 給予50 mg/kg STZ后，72 h空腹血糖檢測證實糖尿病組[(463.4±19.1) mg/dl]和對照組[(119±2.6) mg/ dl]差異有統計學意義，糖尿病模型建立成功。

2 上調HO-1對心臟和冠脈功能的影響 從糖尿病動物中分離出的心臟與對照組相比顯示，CR增加，心臟功能降低，上調HO-1改善了糖尿病心臟的RPP及所有變力相關值(P＜0.05)，且其心臟舒張功能和CR值恢復至正常水平(表1)。

3 上調HO-1對HO-1和HO-2的表達和HO活性的影響 與對照組相比，糖尿病組心臟的HO-1蛋白水平和HO活性均有所降低(B組比A組，P＜0.05)(表2)。上調HO-1后糖尿病動物的HO-1蛋白水平和HO活性均升高(C組比B組，P＜0.01，見圖1)。而HO-2蛋白的水平在糖尿病大鼠和上調HO-1前無明顯差異(圖1)。

4 上調HO-1對胰島素敏感性和血漿脂聯素水平的影響 B組大鼠的血漿葡萄糖水平較A組明顯升高(B組vs A組，P＜0.01)(表2)，而對應的血漿胰島素水平較A組明顯下降(B組vs A組，P＜0.01)。上調HO-1后在不改變胰島素水平的情況下，糖尿病組大鼠的血糖水平明顯降低(C組vs B組，P＜0.05)，從而提高胰島素的敏感性。糖尿病大鼠的血漿脂聯素水平較對照組顯著降低(B組vs A組，P＜0.05)，上調HO-1后其濃度明顯增加(C組vs B組，P＜0.01)。

5 上調HO-1對丙二醛和O2-的影響 與對照組相比，糖尿病心臟的O2-和MDA水平均明顯升高(B組vs A組，P＜0.05，P＜0.01)，上調HO-1后此現象被完全扭轉(C組vs B組，P＜0.01)(表2)。

6 上調HO-1對丙二酰輔酶A和乙酰輔酶A水平的影響 糖尿病組心臟存在丙二酰輔酶A水平的顯著降低(B組vs A組，P＜0.05)，同時乙酰輔酶A水平顯著增加(B組vs A組，P＜0.01)(表2)。這兩種變化在上調HO-1后均恢復正常。

7 上調HO-1對NOS亞型平衡表達的影響 糖尿病組中分離出的心臟表達的p-eNOS/eNOS的值較對照組偏低(B組vs A組，P＜0.05)。如圖2所示，上調HO-1可升高p-eNOS的水平，從而提高p-eNOS/eNOS的比值(C組vs B組，P＜0.05)。糖尿病動物心臟呈現出iNOS表達的增加，在上調HO-1后顯著降低(表3，圖2)。

8 上調HO-1對心臟AKT、AMPK與脂聯素水平的影響 糖尿病動物的心臟較對照組有顯著的pAKT和pAMPK水平下降(B組vs A組，P＜0.005)，而Akt和AMPK的水平無任何變化(表3，圖3)。上調HO-1則完全逆轉了這些變化，并升高了糖尿病大鼠心肌組織的脂聯素水平(C組vs B組，P＜0.05)。

圖 1 3組HO-1/HO-2的免疫印跡圖Fig.1 Expression of HO-1/HO-2 in 3 groups

圖 2 3組eNOS，p-eNOS和iNOS的免疫印跡圖Fig.2 Expression of eNOS, p-eNOS and iNOS in 3 groups

圖 3 3組心肌pAKt、pAMPK和脂聯素免疫印跡圖Fig.3 Cardiac expression of pAKt, pAMPK and adiponectin in 3 groups

表1 3組心臟功能參數指標的比較Tab. 1 Cardiac function parameters in 3 groups (±s, n=16)

表1 3組心臟功能參數指標的比較Tab. 1 Cardiac function parameters in 3 groups (±s, n=16)

RPP: rate-pressure product; CR: coronary resistance; HR: heart rate; LVP: left ventricular systolic pressure; LVDP: left ventricular developed pressure calculated as described in Section "Materials and Methods", aP＜0.05, vs other groups, bP＜0.05, vs controls

A B C dP/dTmax2 876±1342 137±116a2 883±121 dP/dTmin-1 943±67-1 249±73a-1 946±48 RPP25 137±8718 796±117a22 374±94b CR5.47±0.027.21±0.13a5.51±0.12 HR (beats/min)213±3178±3a207±4 LVP (mmHg)120±693±9b105±5a LVDP (mmHg)110±481±5a94±3b

表2 3組心肌組織氧化還原指標的比較Tab. 2 Comparison of cardiac tissue levels of oxidative stress parameters in 3 groups (±s, n=16)

表2 3組心肌組織氧化還原指標的比較Tab. 2 Comparison of cardiac tissue levels of oxidative stress parameters in 3 groups (±s, n=16)

aP＜0.05, vs other groups; bP＜0.01, vs other groups

A B C HO-1/Actin0.13±0.004 0.03±0.001a1.62±0.61 HO activity [nmol bilirubin/(mg protein·h)]0.73±0.090.52±0.07a1.28±0.12 Glucose (mg/dl)463.4±19.1119±2.6b386.7±18a Insulin (ng/ml)0.87±0.221.9±0.35b0.86±0.35 Adiponectin (μg/ml)3.06±1.088.05±0.9a11±1.9b O2-0.54±0.042.93±0.42a0.67±0.13 MDA1.05±0.216.21±0.98a1.97±0.14 Malonyl-CoA56±350±4b71±3 Acetyl-CoA46±563±7a46±4

表3 3組心肌免疫印跡指標的比較Tab. 3 Comparison of cardiac parameters in 3 groups detected byWestern blot ±s, n=16)

表3 3組心肌免疫印跡指標的比較Tab. 3 Comparison of cardiac parameters in 3 groups detected byWestern blot ±s, n=16)

aP＜0.05, vs group A; bP＜0.05, vs other groups

A B C p-eNOS/eNOS0.56±0.0010.41±0.002a0.86±0.02b iNOS/Actin0.40±0.051.01±0.02a0.62±0.02ab pAMPK/AMPK0.46±0.110.37±0.061.39±0.23b pAKT/AKT0.89±0.180.23±0.09b0.83±0.07 Adiponectin/Actin2.41±0.620.27±016b2.03±0.98

討論

研究證明，給予STZ誘導的重型糖尿病大鼠CoPP治療，可增加HO-1的表達，逆轉心肌和冠脈功能不全[12]。此重型糖尿病模型存在的心肌功能降低和冠脈阻力增加在上調HO-1后得以恢復，這可能與氧化應激的降低及血管內皮功能的改善有關[12]。特別指出，上調HO-1逆轉了糖尿病心肌iNOS的過表達和eNOS的表達下調現象，恢復了NOS的平衡，從而協同改善心肌血管功能。同時，其作用效果還與胞外超氧化物歧化酶和NO生物利用度增加有關[13]。HO-1的全身體液效應體現為HO-1-脂聯素途徑的活化，且上調HO-1通過提高胰島素敏感性、增強葡萄糖攝取和脂肪酸的氧化來提高脂聯素的水平，最終改善心肌功能[14]。

研究證實，活性氧化物是糖尿病性心肌病發生和發展的主要原因[9]。本實驗顯示，上調HO-1可明顯改善CR和心肌功能，并降低心肌組織氧化應激標記物(超氧化物和丙二醛)的水平[15]。

糖尿病組心臟中eNOS的進行性降低伴隨著iNOS的過表達現象，在上調HO-1后得以恢復[9]。誘導型一氧化氮合酶可比其他亞型產生更多的NO，在氧化應激狀態下與超氧化物反應并促進活性氮發揮其細胞毒性作用，從而導致心血管功能紊亂，顯著提升了糖尿病組心血管并發癥的發生率[16]。實驗結果顯示，p-eNOS的水平也有所升高，此現象可能與上調HO-1后血漿及心肌組織中的脂聯素的水平升高有關。脂聯素可通過AMPK-AKT路徑調節eNOS和iNOS的平衡，以影響NO的生成[7]。結果證實，脂聯素可刺激內皮NO的生成，其水平降低可導致胰島素抵抗和內皮及心功能障礙[17]。

在正常的心臟中，脂肪酸氧化和葡萄糖代謝同時產生能量。而糖尿病患者心臟由于葡萄糖的攝取和利用減弱，幾乎完全依靠脂肪酸氧化供能[18]。我們通過測量心肌丙二酰輔酶A的水平來探討脂聯素和HO-1升高對糖尿病大鼠心肌代謝的影響，丙二酰輔酶A在糖尿病大鼠心臟的葡萄糖利用和防止細胞脂毒性的代謝方面具有重要作用。研究證實，當胰島素敏感性正常時，肌肉中的葡萄糖含量與丙二酰輔酶A含量呈正比，而胰島素可用性的下降將降低細胞中丙二酰輔酶A的水平，從而增加脂肪酸的氧化。此現象在上調HO-1后得以恢復[19]。本實驗結果顯示，上調HO-1后的糖尿病大鼠心臟葡萄糖利用率明顯升高，丙二酰輔酶A的水平顯著增加。我們推測脂聯素的釋放及HO-1的誘導生成可能與β-氧化中丙二酰輔酶A降低有著密切聯系。

綜上所述，本研究證實上調HO-1的表達，可通過增加脂聯素的水平和抗氧化應激、改善血管內皮功能等改善重型糖尿病性心肌病大鼠心肌及冠脈的功能，其可能的信號調節通路為pAMPK-p-eNOS。

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Effects and mechanism of up-regulation of heme oxygenase-1 on cardiac function in diabetic rats

LIU Lu, CAO Jian, LI Jian, CHEN Tian-meng, CHEN De-you, GAO Jin-liao, GUO Yu-song, FAN Li
First Department of Cardiovasology in South Building, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

CAO Jian. Email: calvin301@163.com

ObjectiveTo investigate the effects and mechanism of up-regulation of heme oxygenase-1 (HO-1) on cardiac function of diabetic rats.MethodsForty-eight wistar rats were divided into 3 groups: control group (group A, n=16), diabetic group (group B, n=16) and diabetic rats treated with HO-1 inducer cobalt-protoporphyrinⅨ(CoPP) to enhance HO-1 expression group (group C, n=16). Tail vein blood samples of glucose, insulin and adiponectin were measured in each group. Isolated hearts were prepared to measure the cardiac and coronary functions. Levels of malondialdehyde (MDA), malonyl coenzyme A (malonyl-CoA), acetyl coenzyme A (acetyl-COA) and superoxide anion (O2-) in heart tissue were measured. The signaling molecule of cardiac tissue and HO activity level were measured by Western blot.ResultsThe level of glucose in group B was signif i cantly higher than in group A (P＜0.01), while the level of insulin (P＜0.01) and adiponectin (P＜0.05) in group B were lower than in group A. Isolated hearts from diabetic rats in Langendorff conf i guration displayed worse ventricular function and higher coronary resistance (CR) compared with hearts from control hearts, all the indexes had dramatically increased with the up-regulation of HO-1 on diabetic animals (P＜0.01), while the level of CR had decreased (P＜0.01). HO-1 inducer CoPP enhanced HO-1 protein levels and reduced oxidative stress in diabetic animals, which indicated by the decrease in heart O2-and MDA levels (P＜0.05). HO-1 up-regulation increased signaling molecule level and reversed the eNOS/iNOS expression imbalance which was observed in the untreated diabetic heart (P＜0.05). Moreover, after the improvement of HO-1 expression, a rise in malonyl-COA as well as a decrease in acetyl-COA was observed in diabetic hearts (P＜0.05).ConclusionUp-regulation of heme oxygenase-1 can improve both cardiac function and coronary fl ow by blunting oxidative stress, restoring eNOS/iNOS expression balance via pAMPK-p-eNOS pathway, thereby favoring improvement in both endothelial function and insulin sensitivity.

heme oxygenase-1; diabetes mellitus; cardiac remodeling; nitric oxide; coronary circulation

R 68

A

2095-5227(2014)12-1237-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.12.017

時間：2014-08-25 09:14

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140825.0914.001.html

糖尿病是一種全球性流行病，它可增加罹患冠心病的可能性，使心力衰竭的發生率和心血管事件的死亡率陡增[1]。而糖尿病對于心肌功能和冠脈宏/微觀系統的影響機制已成為當前研究的重點[2]。其中，活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)的影響已被多項實驗證實[3]。一氧化氮(NO)信號通路介導了糖尿病的心肌和血管損傷，而一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)亞型的表達也在糖尿病的狀態下發生了改變[4]。

2014-06-30

北京市自然科學基金項目(7122175)

Supported by the Beijing Natural Science Foundation of China (7122175)

劉璐，女，在讀碩士。研究方向：血紅素氧合酶與心血管疾病。Email: kellyliulu@126.com

曹劍，男，博士，主任醫師。Email: calvin301@163.com