8-OH-DPAT、達(dá)泊西汀和甲基安非他明對(duì)雄性大鼠性行為的影響

覃喜軍涂冬萍黃 杰馬小軍,韋榮昌,莫長(zhǎng)明潘麗梅. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所（北京 0093）；. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所廣西分所; 3 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所云南分所; 廣西中醫(yī)藥大學(xué)

8-OH-DPAT、達(dá)泊西汀和甲基安非他明對(duì)雄性大鼠性行為的影響

覃喜軍1涂冬萍1黃 杰2,4馬小軍1,3*韋榮昌1,2莫長(zhǎng)明2潘麗梅2
1. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所（北京 100193）；2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研
究所廣西分所; 3 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所云南分所; 4 廣西中醫(yī)藥大學(xué)

目的探討3種試劑8-OH-DPAT、達(dá)泊西汀和甲基安非他明對(duì)雄鼠性行為的影響。方法將120只具有射精經(jīng)歷的雄鼠隨機(jī)分為 4組，每組30只，分別為對(duì)照組、8-OH-DPAT、達(dá)泊西汀和甲基安非他明給藥組。分別給予雄鼠注射生理鹽水、8-OH-DPAT（0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg 腹腔注射）、達(dá)泊西汀（30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg 腹腔注射）、甲基安非他明（0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg 腹腔注射）一次，注射時(shí)間分別為實(shí)驗(yàn)前20min、1h、15min。然后與發(fā)情良好的雌鼠1:1合籠，用攝像機(jī)錄像觀察并記錄他們發(fā)生性行為特征指標(biāo)。各組實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。結(jié)果與對(duì)照組相比，0.5mg/kg、1.0mg/kg 8-OH-DPAT有顯著性差異（P＜0.05），減小騎跨、插入、射精潛伏期及射精后間隔期，增加射精次數(shù)和提高交配效率，進(jìn)而促進(jìn)雄鼠性行為。達(dá)泊西汀各劑量組均對(duì)雄鼠射精有顯著性的抑制作用（P＜0.05），延長(zhǎng)射精潛伏期及射精后間隔期，減少射精次數(shù)及降低交配效率。0.5mg/kg安非他明對(duì)雄鼠性行為有顯著性的促進(jìn)作用（P＜0.05），減小騎跨、插入潛伏期和射精后間隔期，增加射精次數(shù)，但1.0mg/kg安非他明延緩雄鼠射精，而到2.0mg/kg時(shí)幾乎完全抑制雄鼠性行為。結(jié)論 5-HT1A受體激動(dòng)劑8-OH-DPAT促進(jìn)雄鼠射精。選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）達(dá)泊西汀延遲射精的發(fā)生，可用于早泄的治療。精神興奮劑甲基安非他明對(duì)性行為的影響與劑量有關(guān)。

8-OH-DPAT; 達(dá)泊西汀; 甲基安非他明; 大鼠; 性行為, 動(dòng)物

5-羥色胺受體激動(dòng)劑和選擇性5- 羥色胺再攝取抑制劑（SSRI ）類抗抑郁藥無(wú)論是對(duì)男性射精障礙還是兩性性高潮都有明顯的作用和影響[1]。8-OH-DPAT是5-羥色胺1A受體特異性激動(dòng)劑。8-OH-DPAT減少雄鼠插入次數(shù)和減小射精潛伏期，促進(jìn)雄性雄鼠射精[2-4]。其作用機(jī)制尚不明確，已知8-OH-DPAT刺激（突觸前，抑制性）5-羥色胺1A受體，可阻礙5-羥色胺釋放進(jìn)入突觸，促進(jìn)射精[5]。達(dá)泊西汀是一個(gè)新型短效的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），用于治療早泄。該藥物的作用機(jī)制被認(rèn)為是神經(jīng)元的5-羥色胺再攝取抑制及5-羥色胺的活性增強(qiáng)[6]。達(dá)泊西汀具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，在很短的時(shí)間內(nèi)（大約1h）血藥濃度達(dá)到最大，且迅速消除（30mg和60mg初始半衰期為1.2h），過(guò)24h后其血藥濃度小于峰值的5%[7]。當(dāng)早泄的男性慢性服用達(dá)泊西汀時(shí)，射精延遲[8]。甲基安非他明，即甲基苯丙胺，俗稱“冰毒”，是一種高度上癮的精神興奮劑。據(jù)吸毒者的報(bào)告認(rèn)為注射或者吸食冰毒會(huì)增強(qiáng)性欲、性喚起和性快感[9-11]。然而，長(zhǎng)期吸取冰毒也可以導(dǎo)致男性性功能下降，結(jié)果導(dǎo)致無(wú)法完全勃起，射精和性高潮延遲[12,13]。此外，冰毒的濫用通常與抑制性行為或者性沖動(dòng)有關(guān)[9,14]，以及增加HIV感染有關(guān)[14,15]。最新的研究表明，低劑量的冰毒不會(huì)干擾性功能，但也許會(huì)導(dǎo)致性行為的不適應(yīng)[16]。這3種試劑都是與參與性行為調(diào)節(jié)最主要的兩種神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和5-羥色胺緊密聯(lián)系的。因此，研究這3種試劑的藥理對(duì)人類的生殖生理具有重要的意義。

雖然國(guó)外對(duì)這3種試劑影響性行為的研究已有些報(bào)道，但主要是在慢性給藥方面的研究，所用的劑量皆有不同，而一次性給藥對(duì)性行為是否有影響卻缺乏研究，而且國(guó)內(nèi)尚無(wú)中文文章報(bào)道此類研究?jī)?nèi)容。因此，本實(shí)驗(yàn)將這3種試劑進(jìn)行一次性給藥，研究對(duì)雄鼠性行為是否影響以提供一定的醫(yī)學(xué)用藥依據(jù)及借鑒。

材料和方法

一、材料

（一）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

9周齡已具備射精能力雄鼠120只，平均體重（300±20）g，雌鼠120只，平均體質(zhì)量（220±20）g（北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供）。所有動(dòng)物均分籠飼養(yǎng)于標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物房，以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類動(dòng)物飼料飼養(yǎng)，自由飲食，給予規(guī)律光照（12h:12h），室內(nèi)相對(duì)濕度45%～50%，室溫（22±2）℃。

（二） 藥品和器械

苯甲酸雌二醇2mg/mL、黃酮體20mg/mL（浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，藥品準(zhǔn)字號(hào)分別為H41021503和H41021493），8-OH-DPAT（8-hydroxydi-propylaminotetralin，sigma公司生產(chǎn)），達(dá)泊西汀(Dapoxetine，(+)-(S)-N, N-dimethyl-(a)-[2-(1-naphthalenyloxy) ethyl]-naphthalenyloxy) ethyl]-benzenemethanamine hydrochloride，Sigma公司生產(chǎn))，鹽酸甲基安非他明（Methamphetamine，中國(guó)藥品食品鑒定研究院提供）。高清晰數(shù)碼錄像系統(tǒng)（DVR H.264），行為學(xué)觀察籠（藥用植物研究所生理教研室自制），常規(guī)手術(shù)器械一套。

二、方法

（一）建立雌鼠發(fā)情模型

根據(jù)文獻(xiàn)給雌鼠進(jìn)行去勢(shì)手術(shù)。在雌鼠去勢(shì)手術(shù)2周后，分別在交配實(shí)驗(yàn)前48h和4h皮下注射苯甲酸雌二醇（estradiol benzoate）20μg 和黃體酮（progesterone）500μg（分別以0.1mL的香麻油溶解，并且混合后在60℃水浴加熱1h）來(lái)誘導(dǎo)雌鼠發(fā)情[17,18]。

（二）性行為觀察

實(shí)驗(yàn)隨機(jī)分為4個(gè)組：8-OH-DPAT組、達(dá)泊西汀組、安非他明組和對(duì)照組。時(shí)間安排在晚上19：00～22：00，行為觀察室用紅色的燈光照明，調(diào)好燈光和錄像。給予雄鼠交配前20min腹腔注射8-OH-DPAT（0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg）；1h腹腔注射達(dá)泊西汀（30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg）；15min腹腔注射甲基安非他明（0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg）；對(duì)照組注射生理鹽水，各組均注射1次。將雄鼠放入觀察籠適應(yīng)15min，然后將已發(fā)情良好的雌鼠輕輕地放入籠中（1:1合籠），觀察其在40min內(nèi)的交配行為（如雄鼠10min后還無(wú)性行為不作記錄）。參考Anders和Lumley等文獻(xiàn)，主要觀察并記錄各組雄鼠的騎跨潛伏期（Mounting Latency, ML）、插入潛伏期（Intromission Latency, IL）、射精潛伏期（Ejaculation Latency, EL）、射精后間隔期（post ejaculatory interval latency, PEI）、騎跨次數(shù)（Mounting Frequency, EF）、插入次數(shù)（Intromission Frequency, IF）、射精次數(shù)（Ejaculation Frequency, EF）和交配效率（Copulation efficiency，射精次數(shù)/插入次數(shù)）[17,19]。各組實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。綜合Anders、Lumley和田二坡等實(shí)驗(yàn)，對(duì)雄鼠性行為特征如下描述：騎跨，雄鼠嗅雌鼠的肛門(mén)生殖器區(qū)，然后騎跨雌鼠但陰莖還無(wú)插入或第一次插入雌鼠陰道；插入，雄鼠陰莖插入雌鼠陰道，此時(shí)雄鼠的背成弓形，前爪緊緊抱著雌鼠的背部，插入一次或連續(xù)兩次后下來(lái)，動(dòng)作迅速，多次插入，每次插入后都會(huì)舔自己的陰莖；射精，多次插入后，雄鼠出現(xiàn)劇烈的顫動(dòng)及陰莖深入插入，前肢緊緊抱著雌鼠過(guò)程持續(xù)達(dá)數(shù)秒鐘然后慢慢張開(kāi)，下來(lái)后會(huì)趴著不動(dòng)；射精后雄鼠會(huì)有一個(gè)長(zhǎng)達(dá)數(shù)分鐘的不應(yīng)期[17-19]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、8-OH-DPAT對(duì)雄鼠性行為的影響

由表1可知，與對(duì)照組相比，腹腔注射0.5mg/kg、1mg/kg 8-OH-DPAT均使雄鼠騎跨潛伏期、插入潛伏期和射精潛伏期顯著性地縮短，騎跨次數(shù)和插入次數(shù)減少，雄鼠射精次數(shù)與對(duì)照組相比增加了一倍，交配效率也提高了將近一倍，各組射精后間隔期都無(wú)顯著性差異。然而2mg/kg 8-OH-DPAT組的雄鼠騎跨次數(shù)明顯地減少，射精潛伏期和射精后間隔期減小，其他卻無(wú)明顯的差異。

二、達(dá)泊西汀對(duì)雄鼠性行為的影響

由表2可知，與對(duì)照組相比，60mg/kg達(dá)泊西汀對(duì)雄鼠性行為的影響最為顯著：延長(zhǎng)騎跨、插入、射精潛伏期和射精后間隔期，減少射精次數(shù)，而騎跨和插入次數(shù)無(wú)明顯影響。但是30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg達(dá)泊西汀均使雄鼠交配效率降低了。

表2 各組雄鼠注射達(dá)泊西汀后性行為的比較

三、甲基安非他明對(duì)雄鼠性行為的影響

由表3可知，與對(duì)照組相比，0.5mg/kg甲基安非他明促進(jìn)雄鼠性行為，騎跨、插入和射精潛伏期、射精后間隔期都有明顯的縮短，騎跨和射精次數(shù)增加。隨著劑量加大，安非他明會(huì)抑制雄鼠性行為，1.0mg/kg的劑量使雄鼠射精潛伏期明顯延長(zhǎng)，而到2.0mg/kg劑量時(shí)，雄鼠幾乎不會(huì)和雌鼠發(fā)生交配行為。此外，對(duì)照、0.5mg/kg、1.0mg/kg 3個(gè)組的雄鼠交配效率均沒(méi)有顯著性差異。

表3 各組雄鼠注射甲基安非他明后性行為的比較

討 論

8-OH-DPAT是5-羥色胺1A受體激動(dòng)劑的一種。5-HT是一種重要的單胺神經(jīng)遞質(zhì)，其和另外一種神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺似乎都參與調(diào)節(jié)性高潮及兩性動(dòng)物的性行為，5-羥色胺似性行為的剎車(chē)[5]。關(guān)于8-OH-DPAT相關(guān)的研究已有些報(bào)道，8-OH-DPAT（0.25mg/kg S.C.）減少雄鼠射精前插入次數(shù)和縮短射精潛伏期而促進(jìn)性行為[20]。如果直接向雄鼠內(nèi)側(cè)視前區(qū)進(jìn)行顯微注射8-OH-DPAT，也會(huì)減小騎跨、射精潛伏期和射精后間隔期[3]。本實(shí)驗(yàn)表明8-OH-DPAT（0.5mg/kg、1mg/kg 腹腔注射）對(duì)雄鼠射精行為具有顯著性的影響，通過(guò)減少射精前插入次數(shù)、數(shù)量和射精潛伏期從而促進(jìn)雄鼠射精，且提高了交配效率，而劑量2.0mg/ kg時(shí)，與對(duì)照組相比，除了騎跨次數(shù)射精潛伏期和射精后間隔期外，其余各項(xiàng)都無(wú)明顯差異。由此可知，隨著劑量的增大，8-OH-DPAT的藥效作用效果反而會(huì)減小。

使用選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIs）將提高突觸內(nèi)5-羥色胺水平抑制射精，可能還抑制性驅(qū)力[21]，由此SSRIs類藥物常用于臨床治療早泄。目前我們實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在給予正常雄鼠腹腔注射60mg/kg達(dá)泊西汀后，雄鼠性行為表現(xiàn)為：騎跨、插入、射精潛伏期及射精后間隔期延長(zhǎng)，射精次數(shù)減少。2012年Clement等給予早泄模型雄鼠急性口服300mg/kg達(dá)泊西汀，首次證明了達(dá)泊西汀急性療效可以延遲早泄的雄鼠射精，此外還發(fā)現(xiàn)達(dá)泊西汀延緩射精的作用與降低射精相關(guān)腦部網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)元活動(dòng)有關(guān)，如Fos表達(dá)[8]。達(dá)泊西汀通過(guò)抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，能有效地抑制5-HT攝取，提高突觸間隙5-HT濃度，從而抑制射精。但是臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)達(dá)泊西汀對(duì)患者有不良反應(yīng)，多數(shù)是中度[22]。由此看來(lái)，本組實(shí)驗(yàn)的雄鼠在注射達(dá)泊西汀后，交配效率降低可能是此原因造成的。

由安非他明實(shí)驗(yàn)可知，雄鼠交配前15min腹腔注射一次，0.5mg/kg低劑量促進(jìn)雄鼠射精，表現(xiàn)為騎跨、插入、射精潛伏期和射精后間隔期減小，然而隨著劑量加大，1.0mg/kg安非他明具有明顯的抑制性行為作用，到2.0mg/kg時(shí)，雄鼠幾乎不會(huì)與雌鼠發(fā)生交配行為，而低劑量安非他明對(duì)雄鼠陰莖勃起、騎跨和插入次數(shù)無(wú)影響作用。Frohmader等[16]的研究已表明，在交配實(shí)驗(yàn)前30min腹腔注射安非他明會(huì)降低雄鼠交配數(shù)量及減小性行為起始潛伏期。給予無(wú)性經(jīng)歷的雄鼠反復(fù)注射d-amphetamine（1.5mg/kg，IP）10次，3周注射藥后，經(jīng)過(guò)處理的雄鼠表現(xiàn)為騎跨、插入潛伏期縮短及交配比率升高，發(fā)生性行為加速[23]。另外，Meth使用者（男性或女性）報(bào)告稱吸食冰毒可增強(qiáng)性欲、性?shī)^和性快感[9]。甲基安非他明增加多巴胺的傳遞是通過(guò)阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)及增加囊泡多巴胺的釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)的，然而安非他明劑量越大，就會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的多巴胺，反而會(huì)抑制雄鼠性行為[16]。因此，在一次性注射2.0mg/kg安非他明后，幾乎所有雄鼠都不與雌鼠發(fā)生性行為。

綜上所述，8-OH-DPAT促進(jìn)雄鼠發(fā)生性行為，達(dá)泊西汀延遲雄鼠射精，而劑量低的甲基安非他明促進(jìn)雄鼠性行為，劑量大則會(huì)抑制性行為。

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（2014-05-20收稿）

Effects of 8-OH-DPAT, dapoxetine and methamphetamine on sexual behaviors of male rats

Qin Xijun1, Tu Dongping1, Huang Jie2,3, Ma Xiaojun1*, Wei Rongchang1,2, Mo Changming2, Pan Limei2
1. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Science , Peking Union Medical College, Beijing 100193, China; 2 Guangxi Branch of Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Science; 3. Yunnan Branch of Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Science; 4 Guangxi University of Chinese Medicine

Ma Xiaojun, mayixaun10@163.com

ObjectiveTo investigate the effects of 8-OH-DPAT,Dapoxetine and Methamphetamine on sexual behavior of male rats.MethodsOne hundred and twenty adult male rats who have experienced ejaculation were divided into four groups includingthe control(30 rats), 8-OH-DPAT group(30 rats), Dapoxetine group(30 rats) and Methamphetamine groups(30 rats), rats in which group respectively received one time injection of 0.9% sodium chloride, 8-OH-DPAT (0.5mg/ kg, 1.0mg/kg, 2.0mg/kg S.C.), Dapoxetine (30mg/kg, 45mg/kg, 60mg/kg S.C.), Methamphetamine (0.5mg/kg, 1.0mg/kg, 2.0mg/kg), and the injection time points were set at 20min, 1h, 15min before experiment. Then male rats were lived with good estrus female mate, sex characteristic index was recorded by a video camera. Each group experiment was repeatedthree times.ResultsCompared with control group, 0.5mg/kg and 1.0mg/kg 8-OH-DPAT by intravenous injection both existed in signif cant difference (P<0.05). They produced facilitation of the male rat sexual behavior, characterized by a decrease in mount, intromission, ejaculation latency and post-ejaculatory interval, by increase in ejaculation frequency and improvement in copulation eff ciency; All doses of Dapoxetine had signif cant inhibition to ejaculation in male rats (P<0.05), as evidenced by extension in ejaculation latency and post-ejaculatory interval, reduction in ejaculation frequency and copulation eff ciency; Methamphetamine (0.5mg/kg S.C.) promoted remarkably sexual behavior in male rats (P<0.05), as observed by decrease in mount, intromission, ejaculation latency and post-ejaculatory interval, increase in mount and ejaculation frequency. However, 1.0mg/kg Methamphetamine delayed ejaculation and 2.0mg/kg Methamphetamine almost completely inhibited sexual behavior in male rats.ConclusionThe agonist of 5-HT1A 8-OH-DPAT facilitates and serotonin reuptake inhibitor (SSRI) dopoxetine delays ejaculation in male rat, which the latter can be used for treatment in premature. The effects of psychostimulant Meth amphetamine on sexual behavior in male rat are does-dependent.

8-OH-DPAT; Dapoxetine; Methamphetamine; rats; sexual behavior, animal

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.09.002

R 339.2

*通訊作者, E-mail: mayixaun10@163.com