低促性腺激素性性腺功能減退癥促性腺激素治療臨床療效評估*

趙伊立石家齊孫 發，邢俊平田 源任 煉唐開發,**

1. 貴陽醫學院附屬醫院泌尿外科（貴陽 550004）; 2. 貴陽醫學院醫學科學研究所; 3. 西安交通大學醫學院第一附屬醫院泌尿外科

·臨床經驗·

低促性腺激素性性腺功能減退癥促性腺激素治療臨床療效評估*

趙伊立1石家齊1孫 發1，2邢俊平3田 源1任 煉1唐開發1,2**

1. 貴陽醫學院附屬醫院泌尿外科（貴陽 550004）; 2. 貴陽醫學院醫學科學研究所; 3. 西安交通大學醫學院第一附屬醫院泌尿外科

低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）是指由于下丘腦-垂體功能障礙，使得促性腺激素釋放激素（GnRH）缺乏，導致睪丸功能低下，而垂體其他功能正常，常見的包括Kallmann綜合征（KS）及特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）。人群發病率約為男性0.1‰，女性0.02‰，患者多因性功能低下、男性不育、兩性畸形等原因就診[1]。在臨床上，對男性HH的治療應該首選GnRH脈沖式皮下注射，或者每周多次的GTH肌肉注射，長期規則的治療療效肯定。但GnRH脈沖式皮下注射費用相對昂貴，以及臨床應用時常不規范，甚至誤診誤治，許多情況下單純使用或者過早、過量使用雄激素替的方法，直接導致患者的睪丸發育障礙、雄激素生成和精子發生的被動抑制，造成男性不育[2,3]。該研究應用人絨毛膜促性腺激素（hCG）和尿促性腺激素（hMG）治療113例男性低促性腺激素性性腺功能減退癥，觀察并比較其療效和優點，探討臨床療效及探討該病的規范化治療方案。

資料與方法

一、臨床資料

113例男性HH患者為2007年3月至2013年6月間在西安交通大學第一附屬醫院、貴陽醫學院附屬醫院門診和住院病人，嚴格按照該病診斷標準進行診斷納入[4,5]。這些患者中KS患者37例，IHH患者76例。所有研究對象均做蝶鞍X線片、CT或MRI，排除下丘腦-垂體區域的占位病變，染色體核型均為46, XY，染色體G顯帶未見異常。黃體生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）、的基礎值分別低于正常男性水平，催乳素（PRL）則在正常范圍。69例患者曾做GnRH刺激興奮試驗或聯合刺激試驗，注射GnRH后血LH和FSH的反應低下，符合Kallmann征或IHH的特性。依據初次就診時間采用數字編號隨機分組的方法分為兩組：（1）hCG組56例，這包括KS患者18例，IHH患者38例，年齡15～32歲，平均年齡（19.8±4.9）歲；（2）hCG+hMG組57例，這包括KS患者19例，IHH患者38例，年齡16～30歲，平均年齡（21.3±3.8）歲，經統計學分析兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

二、治療方法及療效判斷

hCG組患者均采用hCG 2000IU肌肉注射，每周2次；hCG+hMG組患者均采用hCG 2000IU+HMG 75IU聯合肌肉注射，每周2次；療程均9個月以上，49例患者療程在1.5年以上。兩組之間療程長短沒有統計學差異（P＞0.05）。分別對患者第二性征發育情況，采用標準軟尺測量所有患者治療前后的陰莖長度及周徑；采用WHO標準化的睪丸計測量所有患者治療前后的睪丸體積；采用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）測定所有患者治療前后的血清性激素水平。

三、統計學方法

該研究應用SPSS16.0進行數據處理，數據資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗進行，單個樣本均數及配對樣本均數采用t檢驗，組間比較采用x2檢驗。并以P＜0.05為具有統計學差異。

結 果

一、臨床癥狀改善

所有病人經9個月以上的治療后，自覺體力改善，體質增強，hCG組有45例（45/56），而hCG+hMG組有51例（51/57）患者出現胡須、陰毛和（或）腋毛，并出現夜間陰莖勃起現象。同時我們發現治療9個月后，經統計學分析發現患者的陰莖靜息長度、周徑，睪丸體積較治療前明顯增長、增粗及增大，差異均具統計學意義（P均＜0.01），見表1。且經兩組比較發現，hCG+hMG組治療的效果顯著好于單純hCG治療組，除陰莖長度外，余均具統計學意義（P＜0.01），見表1。其中hCG組有14例、hCG+hMG組有6例患者治療9月后自覺效果不滿意，改用雄激素替代治療（口服十一酸睪酮膠丸），經治療3個月后均出現第二性征發育，但睪丸未見顯著變化。

二、血清性激素水平變化

113例男性低促性腺激素性性腺功能減退的患者，治療前血清LH、FSH及T均低于正常健康男性參考值低限。經治療9個月以后，hCG組及hCG+hMG組患者血清LH、FSH及T均較治療前顯著升高，差異具統計學意義（P均＜0.01），見表1。經兩組統計分析比較，發現hCG+hMG組較單純hCG組升高更顯著，差異具統計學意義（P均＜0.01），見表1。

表1 兩組患者各指標治療前后比較

三、精液數量及質量變化

經治療9個月后，hCG組有9例（9/56）患者出現遺精現象，并通過手淫方法獲得精液，進行精液分析未發現精子，精液離心沉渣未發現精子。而hCG+hMG組有12例（12/57）患者出現遺精現象，并通過手淫方法獲得精液，進行精液分析發現10例患者有一定數量的精子存在，從精液參數主要表現為少弱精子癥，其中有7例患者精液參數達到正常或接近正常，并有4例患者配偶自然懷孕。

討 論

男性低促性腺激素性性腺功能減退癥特征是繼發于促性腺激素不足，這可以是垂體或下丘腦的器質性原因或功能性缺陷所致[6]。臨床以散發病例居多，家族遺傳型Kallmann綜合征患者僅為總數的1/3，其中64%為常染色體顯性，25%為常染色體隱性及10%為X-性染色體連鎖遺傳，同時臨床表現各異，個體差異亦較大，主要特征表現為嗅覺喪失或減弱（嗅球發育不全）和性腺發育不良（GnRH缺乏），并可伴有其他先天缺陷，如面中線發育不良或肢體畸形等[6,7]。臨床上主要通過臨床特征結合相應的輔助檢查明確診斷，常用輔助檢查包括下丘腦-垂體-性腺軸功能檢測，染色體核型分析，GnRH激發試驗，人絨毛膜促性腺激素（hCG）激發試驗，頭顱影像學檢查及骨齡測定等[6,8]。

目前臨床上對該病的治療包括：（1）性激素替代治療，對處于生長發育階段患兒尤為重要，以避免發生骨質疏松和骨折危險。男孩可采用長效睪酮，劑量為25～100mg，每月肌注1次，成年后亦可口服十一酸睪酮；女孩采用乙炔雌二醇口服，可自2μg/d起，數月后漸增至10μg/d，可促進第二性征的發育；（2）GnRH脈沖注射泵，以模擬自然GnRH合成分泌。可予靜脈或皮下給藥，青春期劑量為25μg/kg，脈沖間隔60～90min；（3）HCG、FSH/HMG注射治療，目前對幼兒期男孩IHH臨床大多采用HCG肌注治療，劑量為500～1 000IU，每周2次。隨著重組人促卵泡激素（rhFSH）問世，最近有報道對Kallmann綜合征男童采用rhFSH預沖治療，劑量為每次1.5IU/kg，每周3次皮下注射，可有效地改善成年后睪丸生殖細胞功能[9-11]。

然而，單純使用或者過早、過量使用雄激素替代的方法，直接導致男性患者的睪丸發育障礙、雄激素生成和精子發生的被動抑制，造成男性不育。同時，模擬人自然脈沖采用GnRH脈沖注射泵給藥，一方面很難達到人真正自然脈沖所需，另一方面費用相對昂貴。該研究采用每周2次肌肉注射hCG或hCG +HMG方案，使患者全身情況和精神狀態得到明顯改善，陰莖靜息長度、周徑，睪丸體積較治療前明顯增長、增粗及增大；血清性激素水平明顯升高；同時部分患者經治療后還出現遺精現象，少數患者精液中存在一定數量和質量的精子，其中4例患者還致配偶自然懷孕。在該研究中有部分患者因自覺應用hCG或hCG +HMG效果不滿意，難以長期堅持，改用長效雄激素治療，也發現極少數患者對hCG治療無明顯效果。同時，我們發現單純應用hCG不如hCG +HMG效果好。因此，對男性低促性腺激素性性腺功能減退癥患者，單純應用hCG治療能促進性征發育及提高血清性激素水平，聯合應用hMG可促進睪丸生精功能，且較單純hCG治療效果佳。有待于臨床上大樣本、多中心驗證。

低促性腺激素性性腺功能減退癥; 促性腺素; 青春期

1 Tang KF, Wu QF, Zou TJ,et al. Molecular analysis of KAL-1 in a series of Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism patients from Northwestern China.Asian J Androl2009, 11(6):711-715

2 Tirabassi G, Delli Muti N, Corona G,et al.Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism independently inf uences recovery of male sexual function after testosterone replacement therapy in postsurgical hypogonadotropic hypogonadism.J Sex Med2014; 11(5): 1302-1308

3 Trabado S, Maione L, Bry-Gauillard H,et al.Insulin-like peptide 3 (INSL3) in men with congenital hypogonadotropic hypogonadism/Kallmann syndrome and effects of different modalities of hormonal treatment: a singlecenter study of 281 patients.J Clin Endocrinol Metab2014; 99(2): E268-E275

4 華詠, 楊建華. Kallmann綜合征的研究進展. 中國男科學雜志 2005; 19(4): 64-6

5 McCabe MJ, Bancalari RE, Dattani MT. Diagnosis and evaluation of hypogonadism.Pediatr Endocrinol Rev2014; 11 Suppl 2: 214-229

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7 龔煒, 高興成. 男性Kallmann綜合征的臨床診斷與治療分析. 中華男科學雜志 2013; 19(12): 1111-1114

8 Zaghouani H, Slim I, Zina NB,et al.Kallmann syndrome: MRI f ndings.Indian J Endocrinol Metab2013; 17(Suppl 1): S142-S145

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10 Hosseinifar H, Sabbaghian M, Chehrazi M,et al. Assessment of deoxyribonucleic acid fragmentation index, testicular volume, semen parameters, and hormone profile in gonadotropin-treated men with hypogonadotropic hypogonadism.Urology2013; 82(6): 1291-1295

11 Kim SO, Ryu KH, Hwang IS,et al. Penile growth in response to human chorionic gonadotropin (HCG) treatment in patients with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism.Chonnam Med J2011; 47(1): 39-42

（2014-06-20收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.09.010

R 691.9

資助: 貴州省科學技術基金計劃項目（項目編號：黔科合J字[2013]2051號）
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, E-mail: doc.tangkf@hotmail.com