硫酸頭孢喹肟注射液的制備工藝研究

宋永軍 李向陽 朱華偉 付旭東

宋永軍1，李向陽2，朱華偉3，付旭東4

（1.普萊柯生物工程股份有限公司 河南洛陽 471000；2.國(guó)家獸用藥品工程技術(shù)研究中心 河南洛陽 471003；

3.洛陽惠中獸藥有限公司 河南洛陽 471013；4.石家莊動(dòng)物疾病預(yù)防控制中心 河北石家莊 050000 ）

摘要：通過對(duì)硫酸頭孢喹肟注射液的輔料及分散工藝進(jìn)行研究，確定了硫酸頭孢喹肟注射液的制備工藝。選擇油酸乙酯為載體并對(duì)其相容性進(jìn)行了研究；確定了2.0%的硬脂酸鋁作為助懸劑；確定了1.0%的卵磷脂作為表面活性劑；確定了高剪切分散后過高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)作為分散工藝，最終確定了硫酸頭孢喹肟注射液的制備工藝。并將產(chǎn)品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果符合規(guī)定。

關(guān)鍵詞：硫酸頭孢喹肟；制備工藝

Study on Cefquinome Sulfate Injection Preparation Process

Song Yongjun, Li Xiangyang, Zhu Huawei, Fu Xudong

（1.Pulike Biological Engineering Co., Ltd. Luoyang Henan, 471000; 2.National Engineering Research Center for Veterinary Medicine, Luoyang Henan, 471003;3.Luoyang Huizhong veterinary Ltd. Luyang Henan,471013;4.Animal Disease Control and Prevention Center of Shijiazhuang, Shijiazhuang Hebei, 050000)

Abstracts: According to the study of materials and dispersion process to cefquinome sulfate injection，the preparation of cefquinome sulfate injection is identified. Oleate is selected as a carrier and its compatibility is studied，2.0% aluminum stearate as a suspending agent，1.0% lecithin is determined as a surface active agent，homogenizing by high-pressure homogenizer after high shear dispersion as the dispersion process. Eventually, the preparation process to cefquinome sulfate injection determined and product quality conform to standard.

Keywords: cefquinome sulfate; preparation process

頭孢喹肟是德國(guó)赫斯特動(dòng)物保健品公司率先開發(fā)的第一個(gè)動(dòng)物專用的第四代頭孢菌素類抗生素，其制劑硫酸頭孢喹肟注射液于1993年首次上市，國(guó)外已廣泛用于豬、牛呼吸系統(tǒng)感染及奶牛乳房炎的臨床治療[1-2]。目前，國(guó)內(nèi)已有洛陽惠中、河北遠(yuǎn)征、天津瑞普等單位相繼研發(fā)并成功申報(bào)新藥。本文就硫酸頭孢喹肟注射液的制備工藝進(jìn)行了研究，得到質(zhì)量可靠的產(chǎn)品，保證臨床用藥安全。

1 儀器與材料

1.1 材料

硫酸頭孢喹肟，批號(hào)20100901，含量90.5%，洛陽惠中獸藥有限公司；油酸乙酯，上海千方油脂有限公司；白礦油，深圳市美凱特科技有限公司；注射用大豆油，龍游縣田雨山茶油開發(fā)有限公司；茶油（供注射用），龍游縣田雨山茶油開發(fā)有限公司；硬脂酸鋁，河南隆鑫化工有限公司；乙基纖維素，上海三杰生物技術(shù)有限公司；失水山梨醇單油酸酯（司盤-80），南京威爾化工有限公司；卵磷脂，天津科密歐試劑有限公司。

1.2 儀器設(shè)備

IKA-RW20DS25高剪切機(jī)，德國(guó)IKA公司；JMS-50膠體磨，廊坊正端機(jī)械有限公司；AH-100D 高壓均質(zhì)機(jī)，加拿大ATS工業(yè)系統(tǒng)有限公司；UV-P光學(xué)顯微鏡，北京和眾視野公司；YP-150SD藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，北京恒泰豐科試驗(yàn)設(shè)備有限公司；waters2695高效液相色譜儀，美國(guó)沃特斯公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 檢測(cè)方法

2.1.1含量測(cè)定

照高效液相色譜法測(cè)定。詳細(xì)測(cè)定方法參照農(nóng)業(yè)部第1085號(hào)公告硫酸頭孢喹肟注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；取一水合高氯酸鈉3.45g溶于1 000mL水中，加磷酸12 mL和乙腈90 mL，用三乙胺調(diào)節(jié)pH至3.6為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為270 nm。取頭孢噻肟約25 mg，溶于100.0 mL流動(dòng)相中，另取頭孢喹肟約25 mg，置25 mL量瓶中，精密加入上述頭孢噻肟溶液1 mL，用流動(dòng)相稀釋至刻度。精密量取10 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；計(jì)算頭孢喹肟與頭孢噻肟的分離度，應(yīng)大于1.0。

對(duì)照品溶液的制備：精密稱取硫酸頭孢喹肟對(duì)照品適量（約相當(dāng)于頭孢喹肟25 mg），置250mL量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。

供試品溶液的制備：精密量取搖勻后的供試品適量（約相當(dāng)于頭孢喹肟50 mg），精密加入流動(dòng)相100 mL，置超聲浴中超聲5min，棄去油層，濾過；精密量取續(xù)濾液5mL，置25mL量瓶，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得。

測(cè)定法：精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

2.1.2有關(guān)物質(zhì)

照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法。取搖勻后的供試品1.0 mL，加入流動(dòng)相25.0 mL，置超聲浴中超聲5 min，棄去有機(jī)層，取水層濾過，取續(xù)濾液10 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，2,3-環(huán)己基吡啶與頭孢喹肟相對(duì)保留時(shí)間為0.20。按峰面積歸一化法計(jì)算，2,3-環(huán)己基吡啶應(yīng)不得過3.0%，其他單一雜質(zhì)應(yīng)不得過0.50%，雜質(zhì)總量應(yīng)不得過4.0％。

2.1.3 黏度

用5 mL刻度吸管吸取注射液5.0 mL，豎直令其自然流出，記錄流出5 mL所需要的時(shí)間。

2.1.4 沉降體積比

將注射液分別裝入50 mL具塞量筒中，用力振搖1 min，靜置，測(cè)混懸物的開始高度H0，3 h后測(cè)得混懸物的高度H，計(jì)算沉降體積比：F=H/H0[3]。

2.1.5 分散性

取注射液10 mL，振搖30 s，轉(zhuǎn)移至玻璃容器中，不得觀察到結(jié)塊或沉淀物。

2.1.6 掛壁

取注射液10 mL，置10 mL安瓿瓶中，密閉后上下振搖3次，靜置2 h，觀察安瓿瓶壁，不得有淚狀刮痕。

2.2 輔料考察

2.2.1 原料與載體的相容性研究

以有機(jī)溶劑作為硫酸頭孢喹肟注射液的載體，供選擇的載體有：油酸乙酯、白礦油、注射用大豆油、注射用茶油。

為了確定硫酸頭孢喹肟注射液的原料與載體相容，首先對(duì)原料和載體的相容性進(jìn)行試驗(yàn)，配制方法見表1。