從癌細(xì)胞自相殘殺

埃謝爾·本-雅各布（Eshel Ben-Jacob）是以色列特拉維夫大學(xué)的一名物理學(xué)家，也是美國萊斯大學(xué)理論生物物理中心的高級研究員。在培養(yǎng)皿中美妙的菌落花紋，與癌細(xì)胞之間，本-雅各布究竟建立了怎樣的聯(lián)系？

1作為物理學(xué)家，你為何會對癌癥感興趣？

我最初的研究方向是模式建成（pattern formation）。自然界中有許多種天然紋樣和有序排列，比如貝殼、鉆石還有DNA的結(jié)構(gòu)，而我專注于研究細(xì)菌的自組裝行為已經(jīng)有三十年。你所看到的這些菌落紋樣，就是細(xì)菌集體智慧的成果。相比無生命的微粒，我更想知道，細(xì)菌這樣的單細(xì)胞生命體是如何進(jìn)行自組裝的。結(jié)論可以這樣概括：生命體能夠感知評估環(huán)境，處理信息，并根據(jù)存儲的數(shù)據(jù)做出決定。這是一種群體行為。

大約十年前，我了解到癌癥的駭人之處時(shí)忽然意識到，癌癥細(xì)胞和細(xì)菌一樣，也是一個(gè)由智能細(xì)胞構(gòu)成的共同體，也許可以用細(xì)菌的社會化特性，來更好地研究癌癥。

2你發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)細(xì)菌的新物種，它們有何特別之處？

這兩種細(xì)菌的學(xué)名是Paenibacillus dendritiformis和P. vortex，它們形成的菌落最多只有手掌大小，其中的細(xì)菌數(shù)目卻能達(dá)到地球總?cè)丝诘纳习俦丁Ｃ總€(gè)菌落如同一個(gè)微型星球，細(xì)菌之間存在復(fù)雜精巧的通信系統(tǒng)，傳遞著各式各樣的信息。比如，菌落周圍出現(xiàn)了食物，它們就會派出最擅長消化和分解食物的細(xì)菌，讓整個(gè)菌落最有效地利用這些資源。

更有趣的是，細(xì)菌雖然是極其低等的生物，而菌落卻能像多細(xì)胞生物那樣分配任務(wù)，甚至進(jìn)行智能決策。我曾經(jīng)為細(xì)菌建立過一個(gè)群體智商評價(jià)系統(tǒng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)菌比平均值高出了三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，這大概相當(dāng)于愛因斯坦在人類中的智商水平。

3這些發(fā)現(xiàn)如何啟發(fā)你轉(zhuǎn)向癌癥研究？

曾經(jīng)的主流觀點(diǎn)是，一個(gè)菌落中的每個(gè)細(xì)菌是無差別的，但我們卻發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌的分工和分化的行為。類似地，科學(xué)家們也曾經(jīng)以為原發(fā)腫瘤中每個(gè)細(xì)胞都相同，或者說是單克隆的，而新的發(fā)現(xiàn)也告訴我們并非如此：癌細(xì)胞也有任務(wù)的分工和功能的分化，它們的行為是有序的經(jīng)營，而非隨機(jī)突變。

4細(xì)菌的社會化行為和腫瘤之間，還有其他相似之處嗎？

隨著研究的深入，我們也有更多的發(fā)現(xiàn)。腫瘤能夠誘發(fā)周圍細(xì)胞的遺傳變異，讓健康細(xì)胞為之提供營養(yǎng)，和細(xì)菌很相似；另外，癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中，并非在人體中隨機(jī)定居，而是非常慎重選擇新的駐地，它們會派出偵查細(xì)胞，并為此做準(zhǔn)備。

5癌細(xì)胞如何利用這種“群體智能”去生存？

我可以給你一個(gè)具體的例子。當(dāng)一種叫做凝血酶的因子開始釋放時(shí)，血液中就會出現(xiàn)凝塊。癌細(xì)胞表面具有能夠識別凝血酶的受體，它們會接受到這樣的信號：凝塊的出現(xiàn)意味著血液供應(yīng)不足，因此有可能出現(xiàn)缺氧狀況。因此，在缺氧出現(xiàn)之前，癌細(xì)胞已經(jīng)采取了應(yīng)對措施：自動(dòng)提高了活性氧類（ROS）的水平，包括氧離子和過氧化物等，準(zhǔn)備更高效地利用有限的氧氣。

6利用癌細(xì)胞的社會化特點(diǎn)，你發(fā)展了一種抗癌新理論，可以簡要說說嗎？

如果癌癥難以控制的原因，是癌細(xì)胞的社交網(wǎng)絡(luò)和群體智慧，那么我們可以用網(wǎng)絡(luò)戰(zhàn)爭的方式來擊敗它。換句話說，就是調(diào)控細(xì)胞之間的信息傳遞，甚至可以來一場諜戰(zhàn)，用錯(cuò)誤的信號迷惑它們。在化療中，癌細(xì)胞能夠逃逸、轉(zhuǎn)移或者產(chǎn)生抗性。而我們的想法是，通過打擊和破壞它們之間的交流渠道，使癌細(xì)胞難以擴(kuò)散或者產(chǎn)生抗性。

7能舉個(gè)例子嗎？

就上面這種情況來說，我們可以找到一種特定的分子，觸發(fā)凝血酶的受體，讓腫瘤誤以為缺氧即將到來，從而產(chǎn)生大量活性氧類。然后再把人體放在高壓氧艙中，此時(shí)過多的活性氧類卻是對細(xì)胞有害的，讓癌細(xì)胞“聰明反被聰明誤”。

還有一種辦法，就是讓癌細(xì)胞自相殘殺。我曾經(jīng)研究過相鄰兩個(gè)菌落之間，細(xì)菌同類相食，甚至已經(jīng)破解了驅(qū)使這種行為的通訊密碼。癌細(xì)胞也有類似行為，當(dāng)外界資源枯竭的時(shí)候，它們也會互相吞食。因此，我們完全有可能利用這一點(diǎn)，讓癌細(xì)胞自取滅亡。

8癌癥轉(zhuǎn)移究竟是如何發(fā)生的？

我關(guān)注這個(gè)現(xiàn)象，是因?yàn)?0%的癌癥死亡病例都是因?yàn)檗D(zhuǎn)移，整個(gè)過程包含了兩次轉(zhuǎn)化。癌癥的產(chǎn)生從原發(fā)腫瘤開始，最初是上皮細(xì)胞，也即人體皮膚和腔道表層的細(xì)胞，它們不會游移。一旦轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞，它們就能夠四處遷移，卻還不能安家落戶。直到它們在其他器官和組織重新轉(zhuǎn)化為上皮細(xì)胞，新的癌變就形成了。

9有關(guān)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程，目前有哪些結(jié)論？

來自麻省懷海德生物醫(yī)學(xué)研究所的溫伯格發(fā)現(xiàn)，在上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程中，一些中間態(tài)細(xì)胞同時(shí)具有兩者的特征；休斯頓安德森癌癥中心的馬尼則發(fā)現(xiàn)，這些中間態(tài)細(xì)胞和干細(xì)胞很相似，能夠分化為全新的細(xì)胞類型，這就意味著它們有機(jī)會產(chǎn)生抗性。

我的研究結(jié)論是，控制轉(zhuǎn)化過程的機(jī)制和其他許多生命過程耦合在一起，我們正在研究哪些基因與之相關(guān)。

10癌細(xì)胞如何在不同狀態(tài)之間轉(zhuǎn)變？

癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)變機(jī)制由兩個(gè)基因決定，每個(gè)都與miRNA（負(fù)責(zé)調(diào)控RNA轉(zhuǎn)錄為蛋白質(zhì)）耦合。其中一個(gè)負(fù)責(zé)做出決策，另一個(gè)則是信息集成器，能整合輸入的信息。

癌癥的特別之處在于，上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并不是雙向的，而是呈三角形，兩個(gè)狀態(tài)之間還有一個(gè)中間態(tài)。我們成功地打破了癌癥的通信系統(tǒng)，這是一套全新的理論。

11如何將這套理論用于癌癥治療？

如果癌細(xì)胞由上皮細(xì)胞變成間質(zhì)細(xì)胞，它們會經(jīng)歷中間態(tài)，抗性有可能從此產(chǎn)生。然而它們逆向轉(zhuǎn)化的時(shí)候，卻不會經(jīng)歷中間狀態(tài)，而是直接轉(zhuǎn)化。我們可以在這里玩些小把戲，切斷癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化途徑。如果它們維持在間質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，就沒法在新的器官扎根，形成腫瘤；如果維持在上皮細(xì)胞狀態(tài)，就不會發(fā)生轉(zhuǎn)移。

12因此利用這個(gè)轉(zhuǎn)化過程，就能使癌細(xì)胞變得無害？

至少可以對免疫因子進(jìn)行微調(diào)，比如轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），它就是調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的。如果能夠操控TGF-β水平，就像是在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化鏈上安了個(gè)開關(guān)，而這已經(jīng)可以通過二甲雙胍之類的抗糖尿病藥來實(shí)現(xiàn)。

我還有進(jìn)一步的想法，那就是把癌細(xì)胞變成溫和的、不具侵略性的細(xì)胞，如同人體將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)變成干細(xì)胞那樣。

13有沒有其他對抗癌有用的細(xì)菌研究？

還有一個(gè)很吸引人的方向，就是用細(xì)菌來打敗癌癥。在米蘭的歐洲腫瘤研究所，科學(xué)家們用基因工程讓沙門氏菌能夠表達(dá)特定的癌癥抗體，之后它們居然能夠特異性識別惡性淋巴瘤細(xì)胞，并且用自身產(chǎn)生的毒素將其消滅。說不定有一天，細(xì)菌本身也可以成為抗癌的新武器。