試論仿制藥研發過程中的專利問題

新藥研發是一項周期長、投入大、不可預測、因素多的系統性工程，具有高度風險。國內多數藥企以仿制為主，只有極少數企業能做到創新與仿制并存，在知識產權方面，兩類企業都側重于避免侵權。因此，在新藥開發中，專利問題是直接影響新藥開發的關鍵。國內許多大中型制藥企業在新藥研發立項前，就啟動相關知識產權進程，從而做到對新藥研發的全方位、全過程的知識產權保護。

筆者就在藥企多年的實際工作，就仿制藥物研發過程中的專利問題，提出以下思考和建議，主要是立項前的全面檢索專利，立項時的全面進行專利侵權評估和持續跟蹤，開發時的創新點積極保護以及及時關注專利法有關藥品研發的專利規定。

一、立項前全面檢索專利

由于新藥開發的特殊性，通常在上萬個候選化合物中選擇出一種具有活性的化合物用作藥用，通常在臨床前或臨床階段沒有通用名，僅有IUPAC命名，而有些藥物的化合物專利從markush（通式）結構呈現，如果僅利用關鍵詞檢索，其漏檢的可能性較大。建議使用一些比較專業的數據庫如Scifinder、Pharmaproject、reaxys、proquest dialog等，可以使用Scifinder與商業專利檢索數據庫聯合的檢索方式，一般藥物在專利中的報道分為兩種，具體物質和markush（通式）結構的物質，在Scifinder中，具體的物質被收錄在registry數據庫里，通式結構被收錄在mappat數據庫中，所以要獲得物質相關的所有專利，就要在Scifinder中用結構檢索或者CAS號檢索進行具體物質檢索與markush通式結構檢索組合去重，再在如proquest dialog的商業專利數據庫中補充檢索，可以盡可能的查全和縮短工作時間。對于沒有商業數據庫的企業利用一些免費的官方網站如國家知識產權局專利檢索系統（http：//www.sipo.gov.cn/zljs/），國家重點產業專利信息服務平臺（http：//www.chinaip.com.cn/）、美國專利商標局查詢（http：//www.uspto.gov/）、歐洲專利局（http：//www.epo.org/）進行國際專利分類號（IPC）檢索與其它綜合檢索方式聯合檢索。

二、立項時全面進行專利侵權評估和持續跟蹤

研發立項時，避免擬立項的新藥研發項目可能侵犯相關藥品專利權，即要了解相關藥品的知識產權狀況，重點是核心的化合物專利、晶型專利、目標適應癥專利、擬采用的合成工藝專利、制劑專利的地域分布、保護期限、是否中國授權等真實的法律狀態信息和授權的保護范圍。認真分析項目與專利的權利要求，對于近期不可能繞開的授權專利，在掌握充分證據的情況下，提出無效宣告請求；對于未授權的，可以提公眾意見，使其盡可能不授權或使其授權范圍縮小，掃清研發障礙；對于沒有充分證據的情況下，可以通過尋求許可、轉讓或合作等方式開發。

另外根據我國專利法的規定，國內專利申請從申請日到公開日，有18個月的保密期，在此期間上述處于保密狀態的藥品專利信息無法通過公開的檢索平臺得到，解決方法是連續跟蹤公開的專利申請信息并密切關注其法律狀態信息。另外PCT申請進入我國國家階段的時間為從優先權日起算30個月，可以寬限2個月，對研發構成障礙的未進入中國國家階段的PCT專利，要密切跟蹤其是否進入中國，以及在中國的法律狀態信息。

在研發立項階段，具有中國同族專利申請的歐美專利的法律狀態信息對于我們評價中國專利的法律狀態具有重要的參考價值，特別是審查文檔中，審查員引入的參考文獻，對于尋找無效證據、公眾意見陳述證據都有重要的作用。由此可知各國的法律狀態信息對于立項的專利評估是非常有意義的，常用的中美歐法律狀態的查詢方法有：

1、中國法律狀態檢索：

入口1：中國知識產權局法律狀態檢索，http：//search.sipo.gov.cn/zljs/searchflzt.jsp只提供中國1985年至今公告的中國專利法律狀態信息。

入口2：國家重點產業專利信息服務平臺http：//www.chinaip.com.cn/，點擊石油化工產業進入檢索框，用申請號或者公開號進行檢索，在結果中點擊法律狀態進行查看。

2、美國專利法律狀態檢索：進入美國專利商標局查詢http：//patft.uspto.gov/，進入后，點擊public pair public pair→輸入驗證碼→輸入申請號、專利號等號碼信息查詢→Status為法律狀態。

3、歐洲專利法律狀態檢索

查詢方法1：登陸http：//worldwide.espacenet.com/advancedSearch？locale=en_EP，對應簡單檢索和高級檢索，檢索入口有申請號，公開號，申請日期，公開日期，優先權號，申請人等11個檢索入口，高級檢索可以進行字段間的簡單邏輯組配檢索。點擊檢索結果左側欄中的INPADOC legal status可以查看各國法律狀態。需要注意：inpadoc提供的法律狀態信息依賴于各國專利局，因為滯后期等原因不能確保其時效性和準確性，僅供參考。

查詢方法2：登陸https：//register.epo.org/regviewer，對應簡單檢索和高級檢索，檢索入口有申請號，公開號，申請日期，公開日期，優先權號，申請人等11個檢索入口，高級檢索可以進行字段間的簡單邏輯組配檢索。如輸入專利號后在左側有縱覽數據，法律狀態，事件歷史，引用文獻，同族專利，審查過程文件六種顯示類別，進行相應查看即可。需要注意：該數據庫只提供歐洲專利申請或者指定歐洲的PCT專利申請的法律狀態，所以不能提供其他國家的信息。

三、開發時創新點的及時保護

近年來，許多跨國藥企為了延長其一線專利藥品的獨占銷售時間，通常采取申請組合專利的策略，即通式結構專利為首，在該專利到期前又申請衍生物專利（如溶劑化物、水合物、晶型等），最后再申請藥物組合物專利、藥物用途專利等，以延長該專利藥的市場壟斷期限。

在仿制藥的研發過程中，醫藥企業不應僅立足于仿制，而是要做到仿創結合，在仿制藥的基礎上自行開發該藥后續衍生物的專利技術。如在仿制藥的研發過程中，應在檢索的基礎上，注意對原有工藝的優化，申請新的制備方法專利，找到新晶型、水合物、溶劑化物、新的復方、新的制劑組合物等新的創新點并積極的申請專利，形成具有競爭價值的一系列專利。做到所開發藥物不與新晶型、水合物、溶劑化物等衍生物專利中的任何一個專利藥品產生侵權行為，在國內原始化合物專利到期后，可以真正市場，而不受衍生物專利的阻礙。

四、關注專利法關于藥品研發階段的特殊規定：

將藥品的試驗研究行為排除在專利侵權行為之外，多數國家對此都有較為明確的法律規定“美國是率先對此作出立法的國家之一”，例如Bolar例外，“美國專利法第271條（e）款中規定：在美國制造、使用、許諾銷售、銷售或者向美國進口被授予專利的發明的行為，如果單純是為了依照有關法律的規定獲得并提供為制造！使用或者銷售藥品或者獸醫用生物產品所要求的有關信息，則不構成侵犯專利權的行為?！睔W洲共同體專利公約（eommunityPatenteonvention）第27條（b）項規定：“為試驗目的而從事的與專利發明的客體有關的行為被免除侵權責任”。

我國2010版專利法第69條第5項等同于美國的Borla例外抗辯：規定為提供行政審批所需要的信息，制造、使用、進口專利藥品或者專利醫療器械的，以及專門為其制造、進口專利藥品或者專利醫療器械的，不構成侵犯專利權。此條款明確研發階段更有利于仿制藥物的研發與生產。

2013年11月13日公開的《藥品注冊管理辦法》修正案（草案）征求意見稿，刪除原19條：“對他人已獲得中國專利權的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前2年內提出注冊申請。國家食品藥品監督管理局按照本辦法予以審查，符合規定的，在專利期滿后核發藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》?！贝诵拚刚髑笠庖姼迦绻芡ㄟ^并實施，與2010版專利法關于藥物在研發階段不侵犯專利權的條款呼應。國內藥企可以充分利用專利法第69條第5項仿制專利有效期內的藥物，作好藥品審批的一切準備；一旦原創者的化合物專利期滿，立刻申請上市，利用其較好的制劑質量和相對低廉的價格搶占市場，取得利潤。

新藥開發中，查全專利并獲得真實的法律狀態信息，對侵權分析評估非常重要。因此，在新藥研發立項前，就啟動相關知識產權進程，從而做到對新藥研發的全方位、全過程的知識產權保護。在避免侵權的同時，注意對原有工藝的優化，申請新的制備方法專利，找到新晶型、水合物、溶劑化物等并申請新專利，形成具有競爭價值的一系列專利。