酒精性肝病的機制研究進展

關鍵詞：乙醇；氧化應激；脂多糖；炎癥；營養；酒精性肝病

【中圖分類號】R322.4+7 【文獻標識碼】A【文章編號】1002-3763（2014）02-0020-02

長期大量飲酒可以導致酒精性肝病，酒精誘發脂肪肝疾病是最常見的，進而可以發展為肝纖維化或肝硬化，乙醇導致脂肪肝進展的機制是復雜的，而且機制不完全了解[1]。酒精性肝病在美國肝病的死亡原因中一直占據著主導地位。該疾病的預后比常見的腫瘤還差（如乳腺癌、前列腺癌和腸癌）。而且由于酒精攝入導致的肝癌引發的死亡和致殘日趨嚴重[2]。此外，酒精性肝病造成了巨大的經濟負擔，耗費了衛生保健成本，使勞動生產力喪失，導致病人死亡率增加和壽命縮短，歐洲死亡率表現出巨大的男女差異，尤其是男女青年[3]。而且至今為止仍然沒有特別有效的藥物治療酒精性肝病的任一階段。因此，迫切需要了解一個更為詳細的肝損傷的機制。近年來在酒精性肝病機制上直接相關的有乙醇及代謝物；氧化應激；肝腸軸；營養不良；細胞因子；鋅缺乏以及遺傳多態性。

本文綜述的酒精中毒所致的酒精性肝病的機制包括乙醇及代謝物的組織損傷作用；氧化應激；肝腸軸；營養不良；細胞因子；鋅缺乏，還有遺傳多態性[4]。

1、乙醇及其代謝物作用

乙醇和代謝物可損害肝臟 [5]。乙醇通過影響輔酶，對脂質代謝影響顯著 [6]。脂肪酸β氧化可受到乙醇的干預[7]，對線粒體和微粒體產生損傷。乙醇代謝產物乙醛可直接引起肝損傷 [8]。

2、氧化機制

長時間的暴露于酒精，導致氧化應激產生，氧化應激在酒精性肝病的形成中作用較大，是酒精性肝病的決定性因子，有多種作用的途徑，體現為細胞脂質過氧化反應產生親電體，4羥基壬烯醛，可以改變基本細胞蛋白質，導致蛋白質功能和細胞內穩態的損失[9]。蛋白質羰基形成和過多氧化脂質的形成進一步促進了酒精性肝病的形成[10]。氧化應激是酒精性肝損傷的推動因素，可以發展為酒精性脂肪肝，嚴重的脂肪性肝炎和酒精性肝硬化，機制非常復雜，包括各種細胞因子和免疫介導有關控制因子。應用不飽和脂肪酸可以通過降低應激而減少肝損害[11]。慢性酒精攝入誘發氧化應激和激活活性氧（ROS） [12]。CYP2E1的表達誘導可促進肝損傷誘導氧化應激[13]。CYP2E1被發現在脂肪肝的發生發展過程中都是基本的[14]，主要是通過氧化應激和炎癥反應[15-16]。而且，據報道CYP2E1能促進脂肪肝的發展[17]。酒精誘發肝臟代謝變化的一個主要是增加合成脂肪酸（FAs）和隨后的脂質積累[18]。FAs也參與了肝臟內質網應激反應。此外， ALD中氧化和輸出發生了改變[19]。ALD的主要機制是氧化應激，視為細胞脂質過氧化反應的，和脂質過氧化反應標志即異前列烷和丙二醛明顯增加。氧化應激是在ALD和非酒精性脂肪肝疾病進展一個核心過程，然而，導致氧化損傷體內途徑知之甚少，9-HODE和13-HODE和肝臟組織病理學（炎癥、纖維化和脂肪變性） 強烈的相關。HODE的可能來源是15-LOX-1的過度表達，但無酶氧化可能也扮演重要的角色 [20] 。HODEs還扮演著PPARs的配體[21]。由線粒體損傷和細胞色素P450 （CYP2E1） 可引起氧化應激，使細胞膜受傷，使脂質發生過氧化的過程 [22]。引起炎癥反應 [23]。庫否氏細胞影響多種細胞因子，可以影響細胞色素P450，腫瘤壞死因子等[24]。Yasumasa Nishiyama等[25]研究認為長期慢性酒精攝入導致低氧，在低氧誘導因子-1α（HIF-1a）作用下，SREBP-1發生變化從而影響甘油三脂等積累，降低酒精性脂肪肝的發生。

3、細胞因子

細胞因子（cytokines）是一類能在細胞與細胞間傳遞信息、具有免疫調節和效應功能的小分子蛋白質或小分子多肽。細胞因子可改變免疫，激活巨噬細胞使炎癥發生[26]。細胞因子在損傷、修復作用明顯 [27]。細胞因子使細胞產生毒性因子引起肝損傷 [28]。細胞因子TNF-α使中性粒細胞到炎癥處，加重肝細胞損傷[29]。J.Wan等[30]最近研究發現通過M2庫否氏細胞介導的白細胞介素-10可提高M1庫否氏細胞的細胞凋亡，因此可能是一種新的保護機制。

4、腸肝軸內毒素

內毒素或脂多糖（LPS）來源于腸道革蘭氏陰性桿菌的細胞壁[31]。在病人和嚙齒類酒精肝的動物模型中內毒素水平升高[32]。酒精性肝病中的內毒素水平的升高源于腸道革蘭氏陰性桿菌的過度生長，增加的腸滲透性，受損的內毒素肝臟清除率，然后內毒素刺激腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產生和其他通過Toll-like受體（TLR-4）信號促炎性細胞因子，它在酒精性肝病的發展和惡化起著至關重要的作用[33]。起源于其他細菌源的毒素可以影響TLR信號和炎性因子的產生，包括肽聚糖和鞭毛蛋白[34]。事實上，在酒精飼養的大鼠對照實驗中，注射肽聚糖增加了肝臟的炎癥和損傷，并且酒精飼養的大鼠肽聚糖水平升高[35]。

5、營養不良

飲酒引起各種營養物質的缺乏 [36]。VitA在肝臟吸收減少，導致肝纖維化或肝硬化。在非酒精性脂肪肝患者凋亡機制中，普遍認為維生素D可以預防細胞凋亡[37]。國外研究表明在酒精性肝病患者中，血清25（OH）D水平低與肝損傷（AST水平升高、脂肪變性和肝硬化）密切相關，尤其是原有先天性肝臟疾病，而且與死亡率相關的閾值低。低血清維生素D水平在慢性肝臟疾病一直存在，特別是在肝硬化階段。低25（OH）D濃度和肝硬化有顯著的聯系[38]。另外可以起膽堿及卵磷脂吸收減少。引起導致脂肪肝，甚至肝硬化。

6、鋅

鋅是人體的一種必需微量元素，通過上百種鋅蛋白，包括鋅金屬酶和關鍵的鋅轉移因子參與細胞的功能[39]。在酒精性肝病中鋅缺乏是一種常見的并發癥。鋅缺乏的表現與就酒精性肝病有關。酒精性肝病中改變鋅代謝的機制包括攝入不足、吸收減少和損失增加[40]。酒精性肝病時發生脂肪變性，PPAR-α誘導的機制中增加鋅元素的補充可以減輕脂肪肝的病變程度[41]。

7、遺傳多態性

遺傳多態性（genetic polymorphism）同一群體中兩種或兩種以上變異類型并存的現象。研究表明攜帶某些基因如PNPLA3/脂肪營養蛋白基因等，獲得更大的肝硬化和肝損害的風險，尤其是歐洲高加索白人[42]，流行病學調查等過程可以發現這種特異性更加明顯，與人種等多方面因素有關。

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