植物內(nèi)生真菌生物堿活性成分的研究進展

摘要 查閱了近4年國內(nèi)外相關文獻，對植物內(nèi)生真菌次級代謝產(chǎn)物中具有抗腫瘤、抗菌等活性的生物堿進行了綜述，為尋找和發(fā)現(xiàn)天然藥物先導性分子、新藥開發(fā)提供參考。

關鍵詞 內(nèi)生真菌；生物堿；次級代謝產(chǎn)物；生物活性

中圖分類號S182文獻標識碼A文章編號0517-6611（2014）30-10446-02

基金項目寧夏自然科學基金資助項目（NZ12224）；寧夏高等學校科學研究項目（NGY2013113）；2013年寧夏回族自治區(qū)大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目。

作者簡介丁建海（1977- ），男，寧夏中衛(wèi)人，講師，博士，從事天然產(chǎn)物化學方面的研究。

植物內(nèi)生真菌是指生活在健康植物活組織內(nèi)而不引起植物病變的真菌類微生物[1]。內(nèi)生真菌不只從寄主植物獲得收益，也會通過自身及代謝產(chǎn)物使得寄主植物從中受益。內(nèi)生真菌與寄主植物的共生性決定了內(nèi)生真菌次生代謝產(chǎn)物所包含的化合物與寄主植物代謝產(chǎn)生的化合物具有共通性。早在1993年，Strobel等[2]從短葉紅豆杉中分離得到的一株內(nèi)生真菌Taxomyces andreanae中分離得到紫杉醇。近年來，植物內(nèi)生真菌越來越受到重視，已有一系列新的次級代謝產(chǎn)物被人們分離和鑒定出來。生物堿是目前發(fā)現(xiàn)的內(nèi)生真菌次生代謝產(chǎn)物中最大的一類化合物，主要具有抗腫瘤、抗菌等生物活性。這將成為新的抗生素和抗腫瘤劑的重要來源。因此，筆者對近4年以來植物內(nèi)生真菌所產(chǎn)生的具有生物活性的生物堿作一綜述。

1酰胺類生物堿

2011年，Elsebai等[3]從一株內(nèi)生真菌Coniothyrium creale中分離得到2個聚酮骨架的生物堿（）cereolactam和（）cereoaldomine。它們對人白細胞彈性蛋白酶具有抑制活性，IC50值分別為9.28、3.01 μmol/L。2011年，張亮等[4]從紅樹林植物秋茄的內(nèi)生真菌Penicillium sp.中分離得到1個環(huán)五肽viscumamide，此化合物對金黃葡萄球菌和白色鏈球菌有較好的抑制活性。2013年，An等[5]從海藻Sargassum palladium的內(nèi)生真菌Penicillium chrysogenum EN118中分離得到2個生物堿N[2（4hydroxyphenyl）acetyl]formami和N[（2E）（4hydroxyphenyl）ethenyl]formamide，抗腫瘤活性顯示它們對A549 和 HeLa細胞株具有抑制活性，IC50值分別為20、20 μg/ml。2014年，Zhang等[6]從南海紅樹林植物Avicennia marina的內(nèi)生真菌Penicillium brocae中分離得到一個生物堿brocaeloid B，具有海蝦致死活性，LD50值為36.7 μmol/L。

2有機胺類生物堿

2012年，Ding等[7]從紅樹植物Aegiceras corniculatum的內(nèi)生真菌Fusarium incarnatum（HKI0504）中分離得到2個生物堿fusamine和3（1aminoethylidene）6methyl2Hpyran2，4（3H）dione。它們對3株癌細胞HUVEC，K562，Hela具有生長抑制活性，GI50值分別為37.3、37.6、23.3（IC50）和68.2、9.0、103.6（IC50）μmol/L。2013年，Li等[8]從植物Ginkgo biloba的一株內(nèi)生真菌Chaetomium globosum TY1的發(fā)酵物中分離得到一個生物堿chaetomugilides A，抗腫瘤活性，顯示此化合物對人腫瘤細胞株HePG2具有很強的細胞毒活性，IC50值為1.7 μmol/L。2013年，Pinheiro等[9]從藥用植物Bauhinia guianensis的內(nèi)生真菌Aspergillus sp.EJC08中分離得到一個生物堿Fumigaclavine C，抗菌活性顯示該化合物對Bacillus subtilis，Escherichia coli，Pseudomonas aeruginosa和Staphylococcus aureus具有較強分別的抑制活性，MIC值分別為7.81、6250、31.25和15.62 μg/ml。2013年，Ortega等[10]從植物Desmotes incomparabilis的內(nèi)生真菌Mycoleptodiscus sp.F0194中分離得到一個生物堿Mycoleptodiscin B，它對4株癌細胞H460，A2058，H522T1，PC3具有生長抑制活性，IC50值分別為0.660、0.780、0.630和0.600 μmol/L。2013年，Grum等[11]從植物Swainsona canescens的內(nèi)生真菌中分離得到一個生物堿。它是一個αmannosidase和 mannosidase II抑制劑。

3吡咯烷類生物堿

2011年，張亮等[4]從紅樹林植物秋茄的內(nèi)生真菌Penicillium sp.中分離得到2個生物堿7，18dihydroxy16，18dimethyl9methoxy10phenyl（7，13E，16S，18S，19R）[11]cytochalasa6（12）13diene1，21dione和7hydroxy16，18dimethyl 10phenyl [11]cytochalasa6（12）13diene1，21dione。前一個化合物對金黃葡萄球菌和枯草芽孢桿菌有較好的抑制活性，而后一個化合物只對金黃葡萄球菌有較好的抑制活性。2012年，Shiono等[12]從一株內(nèi)生真菌Neonectria ramulariae Wollenw KS246中分離得到一個新的生物堿17，18epoxypyrrocidine B和一個二聚體生物bispyrrocidine，抗腫瘤活性顯示化合物17，18epoxypyrrocidine B對HL60細胞株具有顯著的細胞毒活性，IC50值為4.6 μmol/L；酶抑制活性表明，化合物bispyrrocidine對prolyl oligopeptidase具有很強的抑制活性，IC50值為2.6 μmol/L。2013年，Lai等[13]從植物Ocimum tenuiflorum的內(nèi)生真菌Penicillium citrinum中分離得到一個生物堿perinadine A，抗菌活性顯示該化合物對Staphylococcus aureus ATCC 29213具有抑制活性。2013年，Wu等[14]從藥用植物Cinnamomum species的內(nèi)生真菌Annulohypoxylon ilanense中分離得到一個生物堿ilanepyrrolal，抗菌活性顯示該化合物對Mycobaterium tuberculosis H37Rv具有一定的抑制活性，MIC值為18.8 μg/ml。2013年，Pinheiroa等[9]從藥用植物Bauhinia guianensis的內(nèi)生真菌Aspergillus sp.EJC08中分離得到一個生物堿Pseurotin A，抗菌活性顯示該化合物對Bacillus subtilis，Escherichia coli，Pseudomonas aeruginosa和Staphylococcus aureus具有較強抑制活性，MIC值分別為15.62、31.25、31.25和15.62 μg/ml。Wijeratne等[15]從內(nèi)生真菌Phoma sp.NRRL 46751中分離得到2個生物堿Phomapyrrolidones B和 C，它們具有微弱的抗結(jié)核活性。

4吲哚類生物堿

2012年，Du等[16]從海藻內(nèi)生真菌Eurotium cristatum EN220中分離得到5個生物堿，抗菌活性顯示Cristatumin A抑制細菌Escherichia coli生長，MIC值為64 μg/ml，tardioxopiperazine A抑制細菌Escherichia coli生長，MIC值為64 μg/ml，抑制細菌Staphyloccocus aureus生長，MIC值為8 μg/ml；另外，cristatumin B，isoechinulin A，variecolorin G 3個生物堿對海蝦具有致死活性，LD50值分別為74.4、16.9、42.6 μg/ml。2012年，Yan等[17]從半紅樹植物內(nèi)生真菌Eurotium rubrum中分離得到3個生物堿，抗腫瘤活性顯示variecolorin G抑制腫瘤細胞株HepG2，NCIH460，Hela生長，IC50值分別為20、22、20 μmol/L；alkaloid E7抑制腫瘤細胞株MCF7，SW1990，SMMC7721，Hela生長，IC50值分別為20、20、20、30 μmol/L；12demethyl12oxoeurotechinulin B抑制腫瘤細胞株SMMC7721生長，IC50值為30 μmol/L。2012年，Ding等[7]從紅樹植物Aegiceras corniculatum的內(nèi)生真菌Fusarium incarnatum（HKI0504）中分離得到一個生物堿2acetyl1，2，3，4tetrahydroβcarboline，它們對3株癌細胞HUVEC，K562，Hela具有生長抑制活性，GI50值分別為41.1、33.3、23.8（IC50）μmol/L。2012年，Li等[18]從植物Melia azedarach 的內(nèi)生真菌Aspergillus fumigatus中分離得到3個生物堿12βHydroxy13αmethoxyverruculogen TR2，fumitremorgin B，verruculogen，它們具有抑制真菌生長活性，MIC值范圍為6.25～5000 μg/ml；fumitremorgin B和 verruculogen對海蝦具有強的致死活性，LD50值分別為13.6和15.8 μg/ml。同時，fumitremorgin B和 verruculogen對粘蟲具有強的拒食活性，AFI值分別為500%和55.0%。2013年，Zhang等[19]從藥用植物Ginkgo biloba的內(nèi)生真菌Chaetomium globosum No.04中分離得到Chaetoglobosin A，C，D，E，G，R 6個生物堿，它們具有強的抑制植物病原真菌Rhizopus stolonifer和Coniothyrium diplodiella生長活性。

5喹啉和異喹啉類

2013年，Zhu等[20]從南海紅樹林的2株內(nèi)生真菌共培養(yǎng)中分離得到2個生物堿Marinamide和Methyl marinamide，抗腫瘤活性顯示4株細胞株HepG2、95D、MGC832和HeLa具有非常強抑制活性，IC50分別為7 nmol/L、0.4 nmol/L、91 nmol/L、0.529 μmol/L和2.52 μmol/L、1.54 μmol/L、13 nmol/L、0.110 μmol/L。Citriquinochroman是從植物Ceratonia siliqua的內(nèi)生真菌Penicillium citrinum中分離得到的一個生物堿。它對淋巴癌細胞L5178Y具有生長抑制活性，IC50值為61 μmol/L[21]。

6喹唑啉類

2013年，An等[5]從海藻Sargassum palladium的內(nèi)生真菌Penicillium chrysogenum EN118中分離得到一個生物堿2（4hydroxybenzyl）quinazolin4（3H）one，抗腫瘤活性顯示它對Du145細胞株具有抑制活性，IC50值為8 μg/ml[5]。2013年，An等[22]從南海紅樹植物Rhizophora stylosa的內(nèi)生真菌Aspergillus nidulans中分離得到一個生物堿aniquinazolines AD，對海蝦具有很強的致死活性，LD50分別為1.27、2.11、4.95和3.42 μmol/L。

7小結(jié)

該研究綜述了近年來在植物內(nèi)生真菌中分離出來的具有顯著抗腫瘤、抗菌等生物活性的生物堿類化合物，包括酰胺類、有機胺類、吡咯類、喹啉和異喹啉類、吲哚類、喹唑啉類。這些生物堿可以作為天然藥物先導性分子，為開發(fā)出新型的抗腫瘤、抗細菌、抗真菌等新藥及農(nóng)藥提供重要來源。然而，植物內(nèi)生真菌中的生物堿的研究還集中在活性作用機制方面，與寄主植物之間的相互作用以及活性成分的結(jié)構(gòu)修飾與改造等方面有待加強。

參考文獻

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[3] ELSEBAI M F，NATESAN L，KEHRAUS S，et al.HLEinhibitory alkaloids with a polyketide skeleton from the marinederived fungus Coniothyrium cereale[J].J Nat Prod 2011，74：2282-2285.

[4] 張亮，劉艷輝，李新蘭，等.紅樹林內(nèi)生真菌Penicillium sp.生物堿類次級代謝產(chǎn)物研究[J].三峽大學學報：自然科學版，2011，33（3）：105-108.

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[6] ZHANG P，MENG L H，MNDI A，et al.Brocaeloids AC，4Oxoquinoline and indole alkaloids with C2 reversed prenylation from the mangrovederived endophytic fungus Penicillium brocae[J].Eur J Org Chem，2014（19）：4029-4036.