植物內生真菌生物堿活性成分的研究進展

摘要 查閱了近4年國內外相關文獻，對植物內生真菌次級代謝產物中具有抗腫瘤、抗菌等活性的生物堿進行了綜述，為尋找和發現天然藥物先導性分子、新藥開發提供參考。

關鍵詞 內生真菌；生物堿；次級代謝產物；生物活性

中圖分類號S182文獻標識碼A文章編號0517-6611（2014）30-10446-02

基金項目寧夏自然科學基金資助項目（NZ12224）；寧夏高等學?？茖W研究項目（NGY2013113）；2013年寧夏回族自治區大學生創新創業訓練計劃項目。

作者簡介丁建海（1977- ），男，寧夏中衛人，講師，博士，從事天然產物化學方面的研究。

植物內生真菌是指生活在健康植物活組織內而不引起植物病變的真菌類微生物[1]。內生真菌不只從寄主植物獲得收益，也會通過自身及代謝產物使得寄主植物從中受益。內生真菌與寄主植物的共生性決定了內生真菌次生代謝產物所包含的化合物與寄主植物代謝產生的化合物具有共通性。早在1993年，Strobel等[2]從短葉紅豆杉中分離得到的一株內生真菌Taxomyces andreanae中分離得到紫杉醇。近年來，植物內生真菌越來越受到重視，已有一系列新的次級代謝產物被人們分離和鑒定出來。生物堿是目前發現的內生真菌次生代謝產物中最大的一類化合物，主要具有抗腫瘤、抗菌等生物活性。這將成為新的抗生素和抗腫瘤劑的重要來源。因此，筆者對近4年以來植物內生真菌所產生的具有生物活性的生物堿作一綜述。

1酰胺類生物堿

2011年，Elsebai等[3]從一株內生真菌Coniothyrium creale中分離得到2個聚酮骨架的生物堿（）cereolactam和（）cereoaldomine。它們對人白細胞彈性蛋白酶具有抑制活性，IC50值分別為9.28、3.01 μmol/L。2011年，張亮等[4]從紅樹林植物秋茄的內生真菌Penicillium sp.中分離得到1個環五肽viscumamide，此化合物對金黃葡萄球菌和白色鏈球菌有較好的抑制活性。2013年，An等[5]從海藻Sargassum palladium的內生真菌Penicillium chrysogenum EN118中分離得到2個生物堿N[2（4hydroxyphenyl）acetyl]formami和N[（2E）（4hydroxyphenyl）ethenyl]formamide，抗腫瘤活性顯示它們對A549 和 HeLa細胞株具有抑制活性，IC50值分別為20、20 μg/ml。2014年，Zhang等[6]從南海紅樹林植物Avicennia marina的內生真菌Penicillium brocae中分離得到一個生物堿brocaeloid B，具有海蝦致死活性，LD50值為36.7 μmol/L。

2有機胺類生物堿

2012年，Ding等[7]從紅樹植物Aegiceras corniculatum的內生真菌Fusarium incarnatum（HKI0504）中分離得到2個生物堿fusamine和3（1aminoethylidene）6methyl2Hpyran2，4（3H）dione。它們對3株癌細胞HUVEC，K562，Hela具有生長抑制活性，GI50值分別為37.3、37.6、23.3（IC50）和68.2、9.0、103.6（IC50）μmol/L。2013年，Li等[8]從植物Ginkgo biloba的一株內生真菌Chaetomium globosum TY1的發酵物中分離得到一個生物堿chaetomugilides A，抗腫瘤活性，顯示此化合物對人腫瘤細胞株HePG2具有很強的細胞毒活性，IC50值為1.7 μmol/L。2013年，Pinheiro等[9]從藥用植物Bauhinia guianensis的內生真菌Aspergillus sp.EJC08中分離得到一個生物堿Fumigaclavine C，抗菌活性顯示該化合物對Bacillus subtilis，Escherichia coli，Pseudomonas aeruginosa和Staphylococcus aureus具有較強分別的抑制活性，MIC值分別為7.81、6250、31.25和15.62 μg/ml。2013年，Ortega等[10]從植物Desmotes incomparabilis的內生真菌Mycoleptodiscus sp.F0194中分離得到一個生物堿Mycoleptodiscin B，它對4株癌細胞H460，A2058，H522T1，PC3具有生長抑制活性，IC50值分別為0.660、0.780、0.630和0.600 μmol/L。2013年，Grum等[11]從植物Swainsona canescens的內生真菌中分離得到一個生物堿。它是一個αmannosidase和 mannosidase II抑制劑。

3吡咯烷類生物堿

2011年，張亮等[4]從紅樹林植物秋茄的內生真菌Penicillium sp.中分離得到2個生物堿7，18dihydroxy16，18dimethyl9methoxy10phenyl（7，13E，16S，18S，19R）[11]cytochalasa6（12）13diene1，21dione和7hydroxy16，18dimethyl 10phenyl [11]cytochalasa6（12）13diene1，21dione。前一個化合物對金黃葡萄球菌和枯草芽孢桿菌有較好的抑制活性，而后一個化合物只對金黃葡萄球菌有較好的抑制活性。2012年，Shiono等[12]從一株內生真菌Neonectria ramulariae Wollenw KS246中分離得到一個新的生物堿17，18epoxypyrrocidine B和一個二聚體生物bispyrrocidine，抗腫瘤活性顯示化合物17，18epoxypyrrocidine B對HL60細胞株具有顯著的細胞毒活性，IC50值為4.6 μmol/L；酶抑制活性表明，化合物bispyrrocidine對prolyl oligopeptidase具有很強的抑制活性，IC50值為2.6 μmol/L。2013年，Lai等[13]從植物Ocimum tenuiflorum的內生真菌Penicillium citrinum中分離得到一個生物堿perinadine A，抗菌活性顯示該化合物對Staphylococcus aureus ATCC 29213具有抑制活性。2013年，Wu等[14]從藥用植物Cinnamomum species的內生真菌Annulohypoxylon ilanense中分離得到一個生物堿ilanepyrrolal，抗菌活性顯示該化合物對Mycobaterium tuberculosis H37Rv具有一定的抑制活性，MIC值為18.8 μg/ml。2013年，Pinheiroa等[9]從藥用植物Bauhinia guianensis的內生真菌Aspergillus sp.EJC08中分離得到一個生物堿Pseurotin A，抗菌活性顯示該化合物對Bacillus subtilis，Escherichia coli，Pseudomonas aeruginosa和Staphylococcus aureus具有較強抑制活性，MIC值分別為15.62、31.25、31.25和15.62 μg/ml。Wijeratne等[15]從內生真菌Phoma sp.NRRL 46751中分離得到2個生物堿Phomapyrrolidones B和 C，它們具有微弱的抗結核活性。

4吲哚類生物堿

2012年，Du等[16]從海藻內生真菌Eurotium cristatum EN220中分離得到5個生物堿，抗菌活性顯示Cristatumin A抑制細菌Escherichia coli生長，MIC值為64 μg/ml，tardioxopiperazine A抑制細菌Escherichia coli生長，MIC值為64 μg/ml，抑制細菌Staphyloccocus aureus生長，MIC值為8 μg/ml；另外，cristatumin B，isoechinulin A，variecolorin G 3個生物堿對海蝦具有致死活性，LD50值分別為74.4、16.9、42.6 μg/ml。2012年，Yan等[17]從半紅樹植物內生真菌Eurotium rubrum中分離得到3個生物堿，抗腫瘤活性顯示variecolorin G抑制腫瘤細胞株HepG2，NCIH460，Hela生長，IC50值分別為20、22、20 μmol/L；alkaloid E7抑制腫瘤細胞株MCF7，SW1990，SMMC7721，Hela生長，IC50值分別為20、20、20、30 μmol/L；12demethyl12oxoeurotechinulin B抑制腫瘤細胞株SMMC7721生長，IC50值為30 μmol/L。2012年，Ding等[7]從紅樹植物Aegiceras corniculatum的內生真菌Fusarium incarnatum（HKI0504）中分離得到一個生物堿2acetyl1，2，3，4tetrahydroβcarboline，它們對3株癌細胞HUVEC，K562，Hela具有生長抑制活性，GI50值分別為41.1、33.3、23.8（IC50）μmol/L。2012年，Li等[18]從植物Melia azedarach 的內生真菌Aspergillus fumigatus中分離得到3個生物堿12βHydroxy13αmethoxyverruculogen TR2，fumitremorgin B，verruculogen，它們具有抑制真菌生長活性，MIC值范圍為6.25～5000 μg/ml；fumitremorgin B和 verruculogen對海蝦具有強的致死活性，LD50值分別為13.6和15.8 μg/ml。同時，fumitremorgin B和 verruculogen對粘蟲具有強的拒食活性，AFI值分別為500%和55.0%。2013年，Zhang等[19]從藥用植物Ginkgo biloba的內生真菌Chaetomium globosum No.04中分離得到Chaetoglobosin A，C，D，E，G，R 6個生物堿，它們具有強的抑制植物病原真菌Rhizopus stolonifer和Coniothyrium diplodiella生長活性。

5喹啉和異喹啉類

2013年，Zhu等[20]從南海紅樹林的2株內生真菌共培養中分離得到2個生物堿Marinamide和Methyl marinamide，抗腫瘤活性顯示4株細胞株HepG2、95D、MGC832和HeLa具有非常強抑制活性，IC50分別為7 nmol/L、0.4 nmol/L、91 nmol/L、0.529 μmol/L和2.52 μmol/L、1.54 μmol/L、13 nmol/L、0.110 μmol/L。Citriquinochroman是從植物Ceratonia siliqua的內生真菌Penicillium citrinum中分離得到的一個生物堿。它對淋巴癌細胞L5178Y具有生長抑制活性，IC50值為61 μmol/L[21]。

6喹唑啉類

2013年，An等[5]從海藻Sargassum palladium的內生真菌Penicillium chrysogenum EN118中分離得到一個生物堿2（4hydroxybenzyl）quinazolin4（3H）one，抗腫瘤活性顯示它對Du145細胞株具有抑制活性，IC50值為8 μg/ml[5]。2013年，An等[22]從南海紅樹植物Rhizophora stylosa的內生真菌Aspergillus nidulans中分離得到一個生物堿aniquinazolines AD，對海蝦具有很強的致死活性，LD50分別為1.27、2.11、4.95和3.42 μmol/L。

7小結

該研究綜述了近年來在植物內生真菌中分離出來的具有顯著抗腫瘤、抗菌等生物活性的生物堿類化合物，包括酰胺類、有機胺類、吡咯類、喹啉和異喹啉類、吲哚類、喹唑啉類。這些生物堿可以作為天然藥物先導性分子，為開發出新型的抗腫瘤、抗細菌、抗真菌等新藥及農藥提供重要來源。然而，植物內生真菌中的生物堿的研究還集中在活性作用機制方面，與寄主植物之間的相互作用以及活性成分的結構修飾與改造等方面有待加強。

參考文獻

[1] 武子敬，楊小生，朱海燕.植物內生真菌的研究現狀[J].江西中醫學院學報，2007，19（1）：98-100.

[2] STROBEL G A，STIERLE A，STIERLE D，et al.Taxomyces andreanae，a proposed new taxon for a bulbilligerous hyphomycete associated with pacific yew（Taxus brevifolia）[J].Mycotaxon，1993，47：71-80.

[3] ELSEBAI M F，NATESAN L，KEHRAUS S，et al.HLEinhibitory alkaloids with a polyketide skeleton from the marinederived fungus Coniothyrium cereale[J].J Nat Prod 2011，74：2282-2285.

[4] 張亮，劉艷輝，李新蘭，等.紅樹林內生真菌Penicillium sp.生物堿類次級代謝產物研究[J].三峽大學學報：自然科學版，2011，33（3）：105-108.

[5] AN C Y，LI X M，LI C S，et al.Triazoles and other Ncontaining metabolites from the marinederived endophytic fungus Penicillium chrysogenum EN118[J].Helv Chim Acta，2013，96：682-687.

[6] ZHANG P，MENG L H，MNDI A，et al.Brocaeloids AC，4Oxoquinoline and indole alkaloids with C2 reversed prenylation from the mangrovederived endophytic fungus Penicillium brocae[J].Eur J Org Chem，2014（19）：4029-4036.