細胞粘附分子在周圍神經損傷修復中的研究

周圍神經損傷后的再生是一個極其復雜的過程，其關鍵在于神經元胞體是否存活。微環境中的神經胞體的調節及各種因子、因素對于神經受損后軸突的再生起了重要作用。近年研究表明細胞粘附分子參與了神經損傷修復這一過程。細胞粘附分子為介導細胞之間、胞與胞外基質粘附的物質，在炎癥反應、創傷愈合、腫瘤侵潤，以及與細胞連接、伸展、移動、生長和分化、信號轉導等方面有著非常重要的作用。細胞粘附分子可分為以下五類，具體綜述如下：

1整合素家族粘附分子

整合素家族粘附分子普遍分布于細胞表面，兼具信號轉導和粘附功能的受體。整合素家族與配體結合形成配體-整合素分子-細胞骨架跨膜信息系統，在細胞生長分化、凋亡、炎癥反應和創傷修復等過程中發揮重要作用。采用免疫組化、RT-PCR等技術，檢測腦組織損傷中整合素的表達。結果顯示神經干細胞移植組與對照組均有整合素陽性細胞數表達，神經干細胞移植組整合素陽性細胞數明顯多于對照組，且表達明顯增強。該學者推測整合素的高表達可能是促進神經再生和修復的機制之一[1]。神經干細胞的損傷與修復、遷徙方面，整合素通過信號轉導和粘附兩方面的多種途徑發揮調節作用。在神經干細胞的增值和遷移中分別需要細胞α5β1和α6β1整合素的激活。α7對小鼠神經元突起的生長和軸突的再生有很重要作用。美國學者PasterKamp[2]發現整合素可以介導Seman7A促進軸突生長而不是引導其生長方向。

2選擇素家族粘附分子

選擇素近年來研究表明選擇素主要集中于腫瘤、炎癥、血栓形成等方面。L-選擇素介導內皮細胞和白細胞之間的反應。L-選擇素與β2整合素的共同作用使PMNs趨向于炎癥組織。E-選擇素可介導活化內皮細胞和中性粒細胞粘附的作用。當神經受損時，可由侵入的白細胞產生多種細胞因子，可促進白細胞浸潤至炎癥組織，與炎癥有關的細胞因子可誘導合成并釋放神經生存所需的神經營養因子。

3免疫球蛋白超家族粘附分子

該類粘附分子是以結構相似和在氨基酸組成上，與免疫球蛋白可變區或恒定區有較高同源性的蛋白分子。從免疫球蛋白折疊方式、免疫球蛋白可變區或恒定區的同源性程度、兩個半胱氨酸之間的殘基數目，可分為C1組和C2組、V組。C1組兩個半胱氨酸之間含50～60個氨基酸殘基，7個β折疊股；C2組結構氨基酸排列類似V組，兩個半胱氨酸間氨基酸殘基數為50-60個，有有7個β折疊股；V組中兩個半胱氨酸有氨基酸殘基65～75個，2個β片層共有9個反向平行β折疊股。根據結構和功能可分為兩類：第一類主要包括basigin/neurothelin、Thy-1、MRC OX-2、PVR等分子，該類分子量相對較小，大約為25～60KDa，主要分布于免疫、神經系統。另外一類分子主要包括瞬時表達的軸突糖蛋白1、束狀蛋白Ⅱ、MAG、N-CAM L1、接觸蛋白、N-CAM等分子，該類分子量相對大，大約為67～200 KDa，胞膜外區含有數個免疫球蛋白超家族C2結構域和纖粘連蛋白Ⅲ型重復序列。主要分布于神經系統，參與軸突的束狀化、髓磷脂化及軸突的伸長、突觸的形成等。在含有IGSF V樣結構域的分子中，脊髓灰質炎病毒受體（PVR）其N末端的IGSF V樣結構在脊髓灰質炎的致病過程中發揮作用；Basigin主要分布于血腦屏障及某些神經元表面，胞膜外有2個免疫球蛋白超家族C2樣結構域和1個V樣結構域，主要在血腦屏障的形成中發揮作用；Thy-1與MRC OX-2最初發現于小鼠胸腺，以后在神經系統也有表達。兩者不同之處在于：首先Thy-1分子錨定于細胞表面，而MRC OX-2為跨膜蛋白；其次MRC OX-2分子含有免疫球蛋白超家族V樣結構域外還有一個C2樣結構域；再者在大鼠小腦發育中MRC OX-2與Thy-1呈互補式表達。在含有3個IGSF C2樣結構域的分子中，REGA-1在神經系統軸突生長及神經元間相互粘附過程中起主要作用；CEPU-1主要表達于小腦皮層內的浦肯野細胞表面；Klingon主要表達于正在胚胎發育的神經元表面，以嗜同種作用調節神經元之間的作用等。含有5個以上IGSF C2樣結構域的分子中，gicerin分子是軸突伸長因子的受體，可以通過嗜異種和同種作用兩種方式調節軸突伸長；TAG-1瞬時表達于哺乳動物的某些神經元表面；N-CAM L1主要表達于軸束表面，并在神經元的遷徙、聚集、軸突的伸長方面發揮作用；MAG表達于許旺細胞及少突星型膠質細胞，在髓磷脂的形成及髓磷脂包裹軸突的過程中發揮作用；神經束蛋白在胚胎發育中參與少突膠質細胞包繞軸突及軸突的伸長等。此外還有端腦素、接觸蛋白、結腸癌缺失蛋白等。

4鈣離子依賴的細胞粘附分子家族

鈣粘素家族包括神經型（N-cad）、胎盤型（P-cad）、上皮型（E-cad）等亞類。神經鈣粘素主要存在于神經組織、心肌、橫紋肌，由胞漿區、穿膜區、胞膜外區組成，這些作為了粘附作用的基礎。鈣粘素可經α-β-catenin與肌動蛋白細胞骨架結合，目前研究表明這是間接發揮作用，直接作用則是由α-catenin的一個變構開關介導肌動蛋白骨架的重新組織。提示α-catenin可能單獨發揮對突觸的調節作用，而不依賴神經鈣粘素。有研究表明在誘導階段，長時程增強的形成可被胞外段同源的抑制性肽和神經鈣粘素的特異抗體所阻斷；但鈣離子濃度的增加時可以扭轉這種現象。上述兩種方式并不影響突觸的基本性質和長時程增強后的維持，說明神經鈣粘素可能只是對長時程增強的形成起調節作用，而突觸的基本功能和長時程增強的維持則由其他分子調控[3]。上皮鈣粘素和胎盤鈣粘素近年研究來主要集中在腫瘤的發生、侵襲、發展等方面，不再贅述。

5一些未歸類的粘附分子

該類包括了透明質酸粘素類的CD44、選擇素分子的配體CD15、Mad、MLA等。CD44是一類廣泛表達在胞膜的跨膜蛋白多糖分子，可介導細胞之間、胞與胞外基質的活化及信號轉導、生長、分化、細胞的遷徙及伸展等。目前對該分子的生物學作用主要集中在腫瘤和炎癥方面。國外學者發現在面神經被切斷后面神經核中可檢測到CD44快速上升，4d后到達頂峰，可以在神經元胞漿、軸突及樹突中檢測到CD44，CD44未在被激活的小膠質細胞、血管內皮細胞中發現。并做出CD44可能在激活的膠質細胞粘附到斷裂的神經元的核周體上、突觸的剝離以及軸突的生長等方面起作用這一推論[4]。

綜上所述細胞粘附分子作為神經再生微環境中的一部分，可能是直接或協同神經營養因子、細胞因子等共同形成一個整體的效應作用于整個過程或某一階段，因此神經損傷修復的微環境中各種因子及因素可能是相互作用和聯系的。但這些細胞粘附分子之間如何互相作用，在損傷修復過程中表達的增強或減弱能反映什么信息以及信息是怎樣傳導的。只有將細胞粘附分子在神經損傷修復中作用的機制明確后，周圍神經再生才有望取得更進一步發展。

參考文獻：

[1]喻博，洪楊，陳亮宇，等.神經干細胞移植對腦損傷大鼠整合素表達的影響[J].中國組織化學與細胞化學雜志，2013，22（5）：382-385.

[2]Pasterkamp RJ，Peschon JJ，Spriggs MK，et al.Semaphorin 7A promotes axon outgrowth through integrins and MAPKs[J].Nature，2003，424（6947）：398-405.

[3]Ne lsonW J.Regulation of ce ll-ce ll adhesion by the cadherincaten in complex[J].Biochem Soc Trans，2008，36：149-155.

[4]Jones LL，Kreutzberg GW，Raivich G，et al.Regulation of CD44 in the regenerating mouse facial motor nucleus[J].Eur J Neurosci，1997，9：1854-1863.編輯/孫杰